di Sabino Paciolla
Nei giorni scorsi vi abbiamo dato notizia di uno studio che evidenziava il ruolo causale dell’infiammazione indotta dalle nanoparticelle lipidiche (LNP) nello sviluppo di metastasi tumorali nei topi. (Ricordiamo che le LNP sono microscopiche vescicole a base lipidica impiegate per trasportare nel corpo umano le sequenze genetiche di mRNA dei vaccini anti-COVID).
Questa ricerca è stata analizzata nel dettaglio in un interessante intervento della ricercatrice Jessica Rose, che abbiamo ripreso sempre qui sul blog.
Oggi vi proponiamo un nuovo studio, appena pubblicato sulla rivista Acta Pharmaceutica Sinica B e consultabile su ScienceDirect, che approfondisce il tema della tossicità intrinseca delle nanoparticelle lipidiche (LNP) utilizzate come vettori nei vaccini contro il COVID-19.
Acta Pharmaceutica Sinica B (APSB) è una prestigiosa rivista scientifica internazionale sottoposta a revisione paritaria (peer-review), dedicata alle scienze farmaceutiche e mediche.
In sintesi, il punto più importante da segnalere è che «I risultati di studi cellulari, trascrittomici e proteomici indicano che le LNP, con o senza acido nucleico, alterano l’espressione genica e proteica, innescando così risposte infiammatorie, di disintossicazione e di stress a livello della membrana.» (…) I ricercatori avanzano l’ipotesi che «il ciclo del fosfatidilinositolo (PI) sia il sito principale delle perturbazioni indotte dalle LNP, regolando la ristrutturazione della membrana e il traffico degli organelli durante l’endocitosi. L’interruzione di questo ciclo innesca cascate di segnalazione a valle….» (…) con un effetto sistemico che i ricercatori chiamano «“disfunzione di membrana indotta da nanoparticelle lipidiche” (L-DMD), caratterizzata da una comunicazione cellulare disregolata, da risposte allo stress e da alterazioni dell’equilibrio energetico».
Nello specifico, lo studio spiga come la tecnologia dell’mRNA abbia rappresentato una innovazione medica, ma il suo funzionamento dipende interamente dalle Nanoparticelle Lipidiche (LNP). Queste strutture, come detto, sono microscopici veicoli composti da quattro tipi di grassi: lipidi ionizzabili, colesterolo, fosfolipidi e lipidi PEGhilati. Fino ad oggi, la farmacologia e la tossicologia tradizionali hanno considerato queste sfere di grasso come dei semplici contenitori inerti, il cui unico scopo è proteggere il delicato mRNA, che tende rapidamente a degradarsi, e scaricarlo intatto a destinazione. Tuttavia, lo studio in esame ribalta questa visione, dimostrando che le LNP sono in realtà entità biologicamente attive. Esse non si limitano a trasportare un carico, ma interagiscono in modo profondo e diretto con l’architettura delle nostre cellule, modificandone la struttura e il funzionamento.
Per spiegare gli effetti di queste interazioni, i ricercatori hanno formulato una nuova ipotesi scientifica chiamata L-DMD, che sta per “Disfunzione della Membrana Guidata dalle Nanoparticelle Lipidiche”. Il cuore del problema risiede nei “lipidi ionizzabili”, grassi sintetici ingegnerizzati appositamente per cambiare la propria carica elettrica in base all’acidità dell’ambiente in cui si trovano. Questa loro caratteristica chimica permette alle particelle di fondersi e penetrare fisicamente nelle membrane cellulari per rilasciare il materiale genetico. Tuttavia, inserendosi nella membrana, questi lipidi artificiali ne alterano in modo duraturo la struttura fisica, la fluidità e, soprattutto, la carica elettrica locale. Questa alterazione rappresenta l’innesco di una serie di reazioni a catena cellulari impreviste.
L’alterazione della carica elettrica della membrana cellulare ha un effetto disastroso su un gruppo di molecole cruciali chiamate fosfoinositidi (PIP). I PIP sono lipidi presenti in piccole quantità che funzionano come dei “vigili urbani” molecolari: essi organizzano lo spazio sulla membrana e dirigono il traffico dei segnali di sopravvivenza, infiammazione e metabolismo all’interno della cellula. Quando i lipidi delle LNP disturbano l’ambiente elettrico e la densità della membrana, i PIP perdono il loro orientamento e non riescono più a legarsi correttamente alle proteine. Questo disorientamento manda in cortocircuito importanti vie di comunicazione cellulare, propagando un segnale di caos attraverso percorsi fondamentali per il corretto funzionamento della cellula (come i sistemi PI3K, MAPK, JAK/STAT e mTOR).
Il comportamento delle LNP diventa ancora più complesso non appena entrano nel nostro corpo. Quando queste particelle raggiungono il flusso sanguigno o linfatico, non viaggiano scoperte, ma si ricoprono immediatamente di una “biocorona”, un mantello dinamico fatto di proteine del sangue, anticorpi e lipoproteine. Questa nuova veste cambia radicalmente l’identità biologica delle particelle e guida la loro distribuzione nei vari organi. A causa di questo mantello proteico, le particelle tendono ad accumularsi prevalentemente nel fegato, nella milza e nei linfonodi, ovvero nelle aree ricche di cellule immunitarie deputate allo smaltimento dei rifiuti corporei. Una volta entrate nelle cellule, il loro rilascio del carico (chiamato “fuga endosomiale”) è altamente inefficiente, con stime di successo molto basse comprese tra l’1% e il 15%. La maggior parte dei lipidi rimane così intrappolata nei compartimenti cellulari, creando un vero e proprio ingorgo che danneggia la cellula.
La prova scientifica più forte a sostegno del potenziale infiammatorio e tossico dei lipidi stessi deriva dagli esperimenti condotti utilizzando LNP “vuote”, ossia particelle lipidiche del tutto prive del filamento di mRNA virale. Ciò di cui accennavamo più sopra riguardo la precedente ricerca. Analizzando enormi quantità di dati genetici e proteici (dati omici) su modelli animali e su campioni umani, i ricercatori hanno scoperto che l’involucro lipidico da solo è sufficiente per scatenare una forte reazione immunitaria e infiammatoria sistemica. L’esposizione a queste particelle vuote attiva i segnali di allarme cellulare (come il recettore TLR4) e provoca la produzione massiccia di molecole infiammatorie, tra cui svariate interleuchine (come IL-6, IL-1beta) e il fattore TNF-alfa. Questo dimostra chiaramente che le reazioni infiammatorie osservate non dipendono esclusivamente dalla proteina Spike o dall’mRNA, ma dalla biologia dei lipidi sintetici stessi.
Oltre all’infiammazione diretta, le LNP alterano in modo significativo le funzioni metaboliche e di disintossicazione del corpo. I dati esaminati nello studio hanno evidenziato una drastica riduzione dell’attività dei citocromi P450, una famiglia di enzimi epatici assolutamente essenziale per smaltire e metabolizzare le tossine e i farmaci d’uso comune. Poiché questi enzimi lavorano fisiologicamente incastonati nelle membrane cellulari del fegato, la perturbazione fisica causata dai lipidi sintetici ne compromette gravemente l’efficienza strutturale. Parallelamente a questo blocco epatico, si osserva la soppressione di percorsi metabolici chiave (come le vie PPAR e AMPK), che solitamente hanno il compito primario di regolare l’energia cellulare e di mantenere a bada gli stati infiammatori cronici.
L’aggressione fisica causata dalle nanoparticelle danneggia in modo preoccupante anche i sistemi di manutenzione e riparazione naturale della cellula. Lo studio evidenzia un grave malfunzionamento del circuito cellulare ESCRT, un sistema microscopico che la cellula utilizza regolarmente per sigillare rapidamente le piccole rotture delle sue membrane. Il circuito cellulare ESCRT so si può immaginare come la squadra di pronto intervento e smaltimento rifiuti della cellula. I suoi compiti principali sono due: 1) Riparare le membrane e 2) Gestire il traffico e i rifiuti. Se questo sistema di riparazione si guasta a causa dello stress meccanico provocato dai lipidi e dalla disfunzione dei PIP, la cellula entra in uno stato di allarme prolungato nel tempo. I dati genetici mostrano infatti un’attivazione anomala dei percorsi che regolano il ciclo vitale (come il gene p53), indicando che la cellula è in profonda sofferenza e fatica a smaltire i rifiuti accumulati. Questo meccanismo di blocco del normale smaltimento cellulare potrebbe spiegare scientificamente il motivo per cui l’mRNA o le proteine del vaccino vengano rilevate nel corpo umano per molto più tempo rispetto a quanto era stato originariamente previsto dai modelli farmacologici standard.
In conclusione, i risultati di questa estesa revisione scientifica ci lanciano un avvertimento cruciale per la medicina: non possiamo in alcun modo continuare a considerare le nanoparticelle lipidiche come dei semplici “taxi” innocui per la somministrazione dei farmaci. La loro natura sovramolecolare complessa interagisce attivamente con l’elettrostatica e l’architettura delle nostre membrane cellulari, scatenando una vasta e imprevedibile gamma di reazioni metaboliche che vanno ben oltre la normale e attesa risposta immunitaria. Comprendere a fondo questo fenomeno di “disfunzione della membrana” è un passaggio obbligato e fondamentale per garantire la sicurezza futura della nanomedicina. Solo attraverso uno studio più rigoroso di queste dinamiche fisiche sarà possibile progettare terapie geniche e vaccini di nuova generazione che siano realmente sicuri, capaci di curare senza innescare infiammazioni silenti o tossicità croniche a lungo termine.
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