Peter Doshi, professore di ricerca sui servizi sanitari farmaceutici dell’Università del Maryland, che su questo blog conosciamo già, vedi qui, in un suo articolo pubblicato sull’autorevole British Medical Journal (BMJ), non capisce la fretta delle Big Pharma nel ricercare una autorizzazione piena dalle autorità di controllo. Inoltre, avanza seri dubbi sulla modalità adottata dalle case produttrici dei vaccini sulla rilevazione dei dati che serviranno alla valutazione della sicurezza dei vaccini COVID. In particolare, sul tempo brevissimo, sei mesi, di rilevazione dei dati post vaccinazione da consegnare alla FDA; sulla scomparsa di fatto del campione placebo (cui viene somministrata una vaccinazione “fasulla”) in quanto i membri sono stati quasi tutti vaccinati (per Moderna è così, le altre aziende hanno rifiutato di rispondere), per cui non sarà più possibile confrontare adeguatamente e senza distorsioni interpretative il campione dei vaccinati (mediante gli effetti collaterali) con quello del placebo, cosa necessaria per valutare la sicurezza.

 Un’autorizzazione piena potrà essere utile alle case farmaceutiche per ottenere la possibilità di rendere obbligatoria la somministrazione della vaccinazione. Ma se la valutazione della sicurezza lascia a desiderare, si chiede in sostanza Doschi, come si può concedere un’autorizzazione piena, che a sua volta porterà ad un aumento dei cittadini della fiducia nei vaccini (perché approvati) e alla obbligatorietà della somministrazione?

Ecco l’articolo nella mia traduzione. 

 

Vaccinazione-Vaccini

 

Nell’aprile 2021, Pfizer e Moderna hanno annunciato i risultati di efficacia a sei mesi dagli studi di fase III dei rispettivi vaccini covid-19.

L’amministratore delegato di Pfizer, Albert Bourla, ha detto che i dati dell’azienda “confermano l’efficacia favorevole e il profilo di sicurezza del nostro vaccino e ci prepariamo per presentare una domanda di licenza biologica alla FDA [Food and Drug Administration] degli Stati Uniti”. E il 7 maggio ha formalmente avviato tale domanda che, se avrà successo, farà guadagnare al prodotto Pfizer-BioNTech, BNT162b2, l’onore di diventare il primo vaccino covid-19 approvato dalla FDA.

Perché, non dimentichiamolo, tutti i vaccini covid-19 attualmente in uso negli Stati Uniti sono disponibili solo con accesso d’emergenza.

(La situazione è simile in Europa, dove a quattro vaccini covid-19 sono state concesse “autorizzazioni all’immissione in commercio sub conditione“, un meccanismo rapido che può essere usato nelle emergenze. Queste possono essere convertite in “autorizzazioni alla commercializzazione” standard in attesa di dati positivi dopo l’autorizzazione, ma questo non è ancora successo per nessun vaccino covid-19 in corso di somministrazione).

Mentre centinaia di milioni di persone in tutto il mondo si vaccinano, può sembrare un gioco di parole sottolineare il fatto che nessuno dei vaccini covid-19 in uso è effettivamente “approvato”. Attraverso un meccanismo di accesso di emergenza noto come Emergency Use Authorisation (EUA), i prodotti che vengono lanciati rimangono ancora tecnicamente “in fase di sperimentazione”. I fogli informativi distribuiti ai vaccinati sono chiari: “Non esiste un vaccino approvato dalla FDA per prevenire il covid-19. “

La distinzione approvazione (piena, ndr)-autorizzazione (in emergenza, ndr) è spesso fraintesa dai media, anche nella stampa scientifica. Ma è stata al centro di molte discussioni nel settembre 2020. Con le grandi sperimentazioni di fase III di Pfizer e Moderna ben avviate e le elezioni presidenziali di novembre negli Stati Uniti che incombevano, molti si preoccupavano delle pressioni politiche che avrebbero portato al lancio di un vaccino non sicuro o inefficace.

La FDA era già finita sotto tiro, accusata di essersi piegata alla Casa Bianca nel concedere le EUA per due trattamenti di covid-19, idrossiclorochina e plasma da paziente convalescente. Ma questi timori si sono in gran parte dissipati quando la FDA ha pubblicato un documento guida all’inizio di ottobre che delinea le sue aspettative per l’EUA. Secondo il documento, almeno la metà dei partecipanti alla sperimentazione avrebbe dovuto essere seguita per almeno due mesi. Questo da solo ha reso quasi certo che nessun vaccino avrebbe potuto essere lanciato prima delle elezioni.

La FDA ha anche detto che voleva un vaccino efficace almeno al 50% (con un intervallo di confidenza non inferiore al 30%) contro un endpoint primario di prevenzione dell’infezione da SARS-CoV-2 o della malattia da covid-19 di qualsiasi gravità – parametri che aveva precedentemente definito come necessari per l’approvazione. Anche per i parametri non clinici, come la qualità di produzione, la FDA ha caratterizzato le sue aspettative per l’EUA come “molto simili” a quelle per l’approvazione.

 

Sei mesi: è abbastanza?

Una differenza chiave tra l’EUA (autorizzazione in emergenza, ndr) e l’approvazione (chiamata anche “licensure”, e che per i vaccini è conosciuta come BLA (Biologics License Application)) era la durata prevista del follow-up (tempo necessario a seguire un evento e rilevare i dati che lo definiscono, ndr) dei partecipanti alla sperimentazione. A differenza della sua chiara articolazione di due mesi per un EUA, la FDA non si è impegnata in un chiaro [tempo] minimo per l’approvazione.

Cody Meissner, professore di pediatria alla Tufts University e membro del comitato consultivo della FDA, era curioso. “È possibile prevedere o stimare quando le condizioni di sicurezza ed efficacia potrebbero essere soddisfatte per il BLA?” Meissner ha chiesto alla riunione del 10 dicembre dell’agenzia che era stata convocata per considerare la prima autorizzazione di emergenza della FDA per il vaccino Pfizer.

Doran Fink della FDA ha risposto: “Non potrei prevedere, ma direi che di solito chiediamo almeno sei mesi di follow-up in un numero sostanziale di partecipanti a studi clinici per costituire un database di sicurezza che sosterrebbe la licenza”.

(Ecco il commento che Robert W. Malone, inventore della tecnologia mRNA ha fatto con un tweet dopo la lettura di questo articolo: 

“Non ho mai saputo che la FDA richieda solo 6 mesi di follow-up per un nuovo vaccino, per non parlare di una nuova tecnologia di un vaccino (ad es. quella a mRNA, ndr). È sempre un minimo di un anno, di solito due.”, nota aggiunta dal traduttore)

Un’approvazione basata su sei mesi di dati rappresenterebbe uno dei più veloci per un nuovo vaccino nella storia della FDA. Tra i sei vaccini “first in disease” approvati dalla FDA dal 2006, gli studi di base pre-licenza sono durati in media 23 mesi, secondo una recente analisi.

Sei mesi sembrano anche sostanzialmente più brevi delle aspettative precedentemente immaginate. Un gruppo di esperti dell’Organizzazione Mondiale della Sanità sui vaccini contro il covid-19 (che includeva i regolatori della FDA) nell’agosto 2020 ha richiesto un follow-up “almeno fino al 12° mese, o fino a quando un vaccino efficace non sia distribuito localmente”. Un altro gruppo, composto da autori industriali e accademici, ha scritto in modo simile nell’ottobre 2020: “raccomandiamo un follow-up a lungo termine di tutti i partecipanti … per almeno un anno dopo la randomizzazione. “

Sulla carta, gli studi di fase III di Pfizer, Moderna e Janssen hanno tutti una durata di due anni. Ma la posizione ufficiale della FDA sul follow-up minimo prima della concessione della licenza è nel migliore dei casi poco chiara.

Nella sua guida formale dello scorso giugno, l’agenzia ha detto che per le domande di licenza, voleva che i partecipanti fossero seguiti per i risultati del covid-19 per “tutto il tempo possibile, idealmente almeno uno o due anni ” dopo la prima iniezione. Ma lo stesso documento afferma che le valutazioni di sicurezza per “eventi avversi gravi e altri eventi avversi medicalmente presenti” dovrebbero essere studiati “per almeno sei mesi dopo il completamento di tutte le vaccinazioni di studio. Un monitoraggio della sicurezza più lungo può essere giustificato per alcune piattaforme vaccinali”.

Alla richiesta di chiarire se la sua linea guida richiede un follow-up di almeno sei mesi o un anno, un portavoce ha detto a The BMJ: “Non abbiamo ulteriori informazioni oltre a ciò che è nel documento delle linee guida”.

 

Senza cieco e senza un gruppo di controllo – e la sicurezza?

La durata della protezione non è l’unica questione che studi più lunghi e controllati con placebo possono affrontare. Essi affrontano anche la sicurezza del vaccino.

“Molto spesso, è il fatto di avere un follow-up controllato con placebo nel tempo che ci dà la possibilità di dire che il vaccino non ha causato qualcosa in un periodo di tempo più lungo dopo la vaccinazione”, ha spiegato Philip Krause della FDA lo scorso dicembre.

Eppure c’è un divario, attualmente di dimensioni sconosciute ma in crescita, tra qualsiasi aspettativa di dati controllati con placebo in cieco, e la realtà che nell’arco di poche settimane entro cui i vaccini hanno ricevuto una autorizzazione in emergenza, l’unblinding degli esperimenti è iniziato quando ai destinatari del placebo è stata offerta la possibilità di farsi vaccinare.

Steven Goodman, decano associato della ricerca clinica e translazionale all’Università di Stanford, ha detto alla FDA in una presentazione su invito lo scorso dicembre: “Una volta che un vaccino è reso ampiamente disponibile e incoraggiato, mantenere un gruppo di controllo in doppio cieco per più di un periodo nominale non è più nel controllo dello sperimentatore (o del regolatore) e una pressione indebita a farlo può minare l’intera impresa di sperimentazione del vaccino. “

La raccomandazione di Goodman era di convertire rapidamente gli esperimenti in studi crossover, permettendo a coloro che erano sotto placebo di essere vaccinati (e viceversa), pur mantenendo il cieco. Le aziende hanno contestato la fattibilità, definendola “onerosa”, e il crossover non si è mai verificato.

Il BMJ ha chiesto a Moderna, Pfizer e Janssen (Johnson and Johnson) quale proporzione di partecipanti allo studio fosse ora formalmente non in cieco, e quanti originariamente assegnati al placebo hanno ora ricevuto un vaccino. Pfizer ha rifiutato di dirlo, ma Moderna ha annunciato che “a partire dal 13 aprile, a tutti i partecipanti al placebo è stato offerto il vaccino Moderna covid-19 e il 98% di questi ha ricevuto il vaccino”. In altre parole, lo studio è non in cieco e il gruppo placebo non esiste più.

Janssen ha detto a The BMJ: “Non abbiamo cifre specifiche su quanti dei partecipanti al nostro studio hanno ricevuto il vaccino in questo momento”. Ma l’azienda ha confermato che stava implementando un protocollo modificato in tutti i paesi per rendere non in cieco tutti i partecipanti ai suoi due studi di fase III, il primo dei quali ha superato la mediana dei due mesi di follow-up a gennaio.

Come la FDA peserà la perdita del cieco (cioè della tecnica dell’esperimento in cieco, ndr) e il follow-up controllato con placebo non è chiaro, ma solo mesi fa l’agenzia ha detto che queste proprietà di prova erano vitali.

“La continuazione del follow-up controllato con placebo dopo l’EUA sarà importante e può effettivamente essere fondamentale per garantire che vengano raccolti ulteriori dati di sicurezza ed efficacia per sostenere la presentazione di una domanda di licenza il più presto possibile dopo l’EUA. … Una volta che viene presa la decisione di togliere il cieco ad uno studio controllato con placebo in corso, tale decisione non può essere ritirata. E quel follow-up controllato è perso per sempre”, ha detto la FDA lo scorso ottobre.

Al suo successivo comitato consultivo nel dicembre 2020, la FDA ha ribadito l’importanza del gruppo placebo: “Il follow-up controllato con placebo può essere molto importante per dimostrare che qualsiasi cosa sia successa nel gruppo del vaccino è successa anche nel gruppo placebo. Perché questo è il nostro miglior modo di conoscere”.

 

Cos’è questa fretta?

L'”Operazione Warp Speed” degli Stati Uniti ha mantenuto la sua promessa di portare un nuovo vaccino tra le braccia a tempo di record (vedi box in fondo all’articolo). Milioni di dosi di vaccini vengono somministrati ogni giorno negli Stati Uniti, rendendo chiaro che la mancanza di approvazione della FDA non è una barriera all’accesso. Quindi quale beneficio c’è nel cercare e concedere un BLA (cioè l’autorizzazione piena ed effettiva alla distribuzione del vaccino, ndr)?

Il BMJ ha chiesto ai produttori perché stavano cercando un BLA. Moderna non ha risposto e Janssen ha solo confermato l’intenzione di richiedere una BLA “più tardi nel 2021”. Pfizer allo stesso modo non ha risposto, ma ha invece citato una pagina web della FDA sui dispositivi medici, che affermava: “Gli sponsor di prodotti EUA (cioè con autorizzazione in emergenza, ndr) sono incoraggiati a dare seguito all’EUA con una presentazione pre-market in modo da poter rimanere sul mercato una volta che l’EUA non è più in vigore,”  Ma gli EUA non hanno una data di scadenza incorporata – infatti,  EUA per test diagnostici Zika rimangono attivi nonostante l’emergenza sanitaria pubblica sia scaduta nel 2017.

Cody Meissner ha detto al BMJ di vedere alcuni vantaggi distinti di un BLA (autorizzazione piena, ndr) rispetto all’EUA (autorizzazione in emergenza, ndr). Un vaccino approvato, per esempio, fornirebbe “un elemento di garanzia”, aumentando la fiducia del pubblico nei vaccini, in particolare per coloro che attualmente sono indecisi. Inoltre, aprirebbe la strada alle richieste di risarcimento per danni da vaccino da indirizzare attraverso un programma di compensazione più consolidato, e per aggiungere il vaccino ai programmi finanziati dal governo per raggiungere i bambini che ne hanno bisogno. Infine, potrebbe influenzare il potenziale per l’obbligatorietà del vaccino: “E’ improbabile che questi vaccini siano resi obbligatori mentre è in vigore un EUA (un’autorizzazione in emergenza, ndr). Ricordiamo che attualmente questi vaccini sono ancora considerati sperimentali”.

Anche se ancora sotto EUA, un numero crescente di istituzioni educative e di altro tipo hanno già vaccini resi obbligatori, ma i dibattiti sulla legalità di queste azioni si sono incentrati sulla distinzione tra autorizzazione (in emergenza, ndr) e approvazione (piena, ndr).

Ma approvare un vaccino per sostenere legalmente i vaccini obbligatori o convincere le persone della sua sicurezza mette probabilmente il carro davanti ai buoi. Meissner ha risposto che un BLA (una approvazione piena, ndr)  non sarà rilasciato fino a quando la FDA non sarà convinta della sicurezza a breve e lungo termine di questi vaccini.

 

Nessun nuovo studio sulla biodistribuzione per i vaccini covid-19

I funzionari hanno costantemente sottolineato che, nonostante la riduzione dei tempi tradizionali di produzione dei vaccini, non sono stati presi compromessi nel processo. Tuttavia un tipo di studio, che traccia la distribuzione di un vaccino una volta iniettato nel corpo, non è stato condotto utilizzando nessuno dei tre vaccini attualmente autorizzati negli Stati Uniti.

Tali studi di biodistribuzione sono un elemento standard dei test di sicurezza dei farmaci, ma “di solito non sono richiesti per i vaccini”, secondo la politica dell’Agenzia Europea dei Medicinali, che aggiunge: “Tuttavia, tali studi potrebbero essere applicabili quando vengono impiegati nuovi sistemi di somministrazione (es. la nuova tecnologia a mRNA, ndr) o quando il vaccino contiene nuovi adiuvanti o eccipienti”.

Nel caso dei vaccini covid-19, i regolatori hanno accettato i dati di biodistribuzione da studi passati eseguiti con composti correlati, per lo più non approvati, che utilizzano la stessa tecnologia della piattaforma.

Janssen ha detto a The BMJ che il suo vaccino covid-19 sfrutta la stessa tecnologia del suo vaccino contro l’Ebola, che ha ricevuto la licenza lo scorso giugno. “La nostra fiducia nel nostro vettore adenovirus Ad26 si basa sulla nostra esperienza con questo vettore”.

Pfizer e Moderna non hanno risposto alle domande del BMJ sul perché non sono stati condotti studi di biodistribuzione sui loro nuovi prodotti mRNA, e nessuna delle aziende, né la FDA, ha detto se nuovi studi di biodistribuzione saranno richiesti prima della licenza.

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