Abbiamo già scritto del Molnupiravir, un antivirale orale prodotto dalla Merck che riduce la capacità del SARS CoV 2 (il virus che provoca COVID 19) di moltiplicarsi nell’organismo aumentando il numero di mutazioni del materiale genetico (RNA) del virus, e delle preoccupazioni suscitate. Oggi diamo uno sguardo più approfondito su queste preoccupazione con questo articolo scritto da Robert F. Service, pubblicato sulla rivista Science. Eccolo nella mia traduzione.

 

molnupiravir della Merck
molnupiravir della Merck

 

Il primo antivirale orale per il trattamento della COVID-19, il molnupiravir di Merck & Co., ha ricevuto l’approvazione dalla Medicines and Healthcare products Regulatory Agency del Regno Unito il 4 novembre. Ma l’approvazione, per le persone ad alto rischio di malattia grave, arriva mentre un eminente virologo ha suggerito che l’uso di molnupiravir potrebbe fare più male che bene, scatenando potenzialmente nuove e più letali varianti di SARS-CoV-2. Altri virologi dicono che la preoccupazione vale la pena di essere seguita, ma è in gran parte ipotetica, per ora. “Non penso che siamo nella posizione di sospendere un farmaco salvavita per un rischio che può o non può accadere”, dice Aris Katzourakis, un esperto di evoluzione virale all’Università di Oxford.

Molnupiravir, che Merck e Ridgeback Biotherapeutics hanno sviluppato da un precedente, sperimentale antivirale, funziona interferendo con la replicazione virale, disseminando il genoma virale con mutazioni fino a quando il virus non può più riprodursi. Il mese scorso, i funzionari di Merck e Ridgeback hanno annunciato i risultati di uno studio clinico che ha scoperto che dando il farmaco ai pazienti COVID-19 all’inizio della malattia si riduce il loro rischio di ospedalizzazione e morte del 50%. La capacità del farmaco di mutare l’RNA ha sollevato timori persistenti che potrebbe indurre mutazioni nel materiale genetico di un paziente, possibilmente causando il cancro o difetti congeniti; gli studi finora non hanno sostenuto questi timori.

Ora, William Haseltine, un virologo precedentemente all’Università di Harvard noto per il suo lavoro sull’HIV e il progetto del genoma umano, suggerisce che inducendo mutazioni virali, molnupiravir potrebbe stimolare l’aumento di nuove varianti virali più pericolose di quelle attuali. “State mettendo in circolazione un farmaco che è un potente mutageno in un momento in cui siamo profondamente preoccupati per le nuove varianti”, dice Haseltine, che ha delineato la sua preoccupazione lunedì in un post sul blog di Forbes. “Non posso immaginare che si faccia qualcosa di più pericoloso”.

Egli osserva che i pazienti a cui vengono prescritti antibiotici e altri farmaci spesso non completano il ciclo di cure prescritto, una pratica che può permettere ai germi resistenti di sopravvivere e diffondersi. Se i pazienti di COVID-19 si sentono meglio dopo un paio di giorni e smettono di prendere il molnupiravir, Haseltine teme che i mutanti virali sopravvivano e possano diffondersi ad altri. “Se stessi cercando di creare un nuovo e più pericoloso virus negli esseri umani, darei in pasto una dose subclinica [di molnupiravir] alle persone infette”, dice Haseltine.

“La possibilità [di generare varianti] c’è”, concorda Raymond Schinazi, un esperto di malattie infettive alla Emory University. Ma né lui né nessun altro contattato da ScienceInsider hanno espresso tanta preoccupazione quanto Haseltine. Katzourakis dice: “Non condivido l’allarme in questo. Se forzi un organismo a mutare di più, è più probabile che sia un male per il virus”.

Alla base della preoccupazione di Haseltine ci sono studi che mostrano che i coronavirus possono sopravvivere con mutazioni indotte da molnupiravir. Due anni fa, per esempio, Mark Denison, un virologo della Vanderbilt University, e colleghi hanno esposto ripetutamente i coronavirus a dosi subletali di una forma del farmaco chiamato EIDD-1931 per verificare se sarebbero emersi virus resistenti ai farmaci. Hanno riferito che nelle popolazioni di due coronavirus – il virus dell’epatite murina e il virus che causa la sindrome respiratoria del Medio Oriente – 30 cicli di tale trattamento farmacologico hanno causato fino a 162 diverse mutazioni che non hanno ucciso i virus. Ma Denison nota che il suo studio non ha catalogato le mutazioni nei singoli virus; piuttosto, fino a 162 mutazioni sono sorte in popolazioni di cellule infettate con uno dei due coronavirus.

La maggior parte delle mutazioni ha danneggiato il virus, rallentando la crescita. “Se prendo via qualcosa dal nostro lavoro, è che se il virus cerca di adattarsi, diciamo attraverso la resistenza [a molnupiravir], sviluppa continuamente mutazioni deleterie,” dice Denison. Tuttavia, Ravindra Gupta, un microbiologo presso l’Università di Cambridge, avverte che i virus mutati possono avere migliori probabilità di prosperare nelle persone più propense a prendere molnupiravir: pazienti con sistema immunitario compromesso. Poiché i vaccini sono meno efficaci nel proteggere questi pazienti, dice: “Queste sono proprio le persone che hanno più probabilità di ricevere [molnupiravir]”.

Daria Hazuda, che dirige la scoperta delle malattie infettive per la Merck, nota che l’azienda non ha visto alcuna prova di persone che prendono molnupiravir che generano virus con mutazioni nuove e pericolose. Nei pazienti che hanno completato il corso di 5 giorni del farmaco, Hazuda dice, “non vediamo alcun virus infettivo”, tanto meno varianti mutate. Le mutazioni che sorgono lungo la strada sono state casuali, dice – non concentrate in un gene particolare che renderebbe il virus di sopravvivere con maggiore probabilità. “Non c’è alcuna prova di un bias selettivo”, dice.

Inoltre, Hazuda e altri osservano che la SARS-CoV-2 è molto brava a sfornare naturalmente varianti mentre si replica nelle persone infette. “Non c’è carenza di variazioni virali là fuori”, dice Katzourakis. La domanda più importante è se molnupiravir fornisce una pressione selettiva che spinge il virus verso la trasmissibilità o la virulenza. “Lo trovo difficile da immaginare”, dice. “Ma non posso escluderlo”.

Più probabile, Denison e altri dicono, è che l’uso di molnupiravir spingerà l’emergere del virus che non è più mortale o trasmissibile ma è resistente al farmaco, un risultato comune per gli agenti anti-infettivi. Ma la notizia del 5 novembre che un altro farmaco antivirale, della Pfizer, è altamente efficace contro la SARS-CoV-2 suggerisce un modo per prevenire la resistenza: usare entrambe le pillole in combinazione, la stessa strategia multipunto usata per trattare l’HIV e altre infezioni.

Il 30 novembre, un comitato consultivo della Food and Drug Administration esaminerà una possibile autorizzazione d’emergenza per il molnupiravir negli Stati Uniti.

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