Sono stati segnalati a livello globale casi di adolescenti e giovani adulti che hanno sviluppato miocardite dopo la vaccinazione con vaccini a mRNA mirati per la sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV-2). Per questo è stata sviluppata una studio, pubblicato sulla prestigiosa Circulation, su pazienti adolescenti e giovani adulti con miocardite post vaccinazione anti COVID tesa a creare una approndita profilatura.
Dall’Abstract si legge: “Un dato degno di nota è che nel plasma dei soggetti con miocardite postvaccinale sono stati rilevati livelli notevolmente elevati di proteina spike a lunghezza piena (33,9±22,4 pg/mL), non legata dagli anticorpi, mentre nei soggetti di controllo vaccinati asintomatici non è stata rilevata alcuna spike libera (test t non accoppiato; P<0,0001).”
Di seguito vi riporto l’intero paragrafo delle conclusioni dello studio, evidenziando in giallo i punti a mio parere degni di nota. Eccolo nella mia traduzione.
Sebbene i rapporti epidemiologici descrivano le caratteristiche cliniche chiave associate alla miocardite dopo la vaccinazione con BNT162b2 (Pfizer, ndr) o mRNA-1273 (Moderna, ndr), qui forniamo un’immunoprofilazione approfondita dei pazienti con miocardite postvaccinale. Abbiamo scoperto che i soggetti che hanno sviluppato una miocardite postvaccinale presentano livelli elevati di proteina spike libera in circolo, non legata dagli anticorpi anti-spike, che sembrano essere correlati ai livelli di troponina T cardiaca e all’attivazione immunitaria innata con rilascio di citochine. Tuttavia, l’immunità adattativa e le risposte delle cellule T erano sostanzialmente indistinguibili da quelle di soggetti di controllo vaccinati asintomatici e di età corrispondente. Il profilo immunitario della miocardite post-vaccino è tuttavia diverso da quello dell’infezione acuta da SARS-CoV-2 e della malattia post-infiammatoria ritardata MIS-C. Sebbene questi risultati possano fornire indicazioni sull’immunofenotipo della miocardite correlata al vaccino, non alterano il rapporto rischio/beneficio che favorisce fortemente la vaccinazione per la protezione dalle complicanze gravi legate alla COVID-19.
È da notare che la proteina spike, che è rimasta intatta eludendo il clivaggio e la clearance, è stata associata alla miocardite in questa coorte. Non è chiaro se la proteina spike circolante nel contesto della vaccinazione con mRNA fosse patogena. Nella miocardite post-vaccino, la proteina spike sembra eludere il riconoscimento anticorpale perché gli anticorpi anti-spike che vengono generati sono prodotti in quantità adeguate con una normale capacità funzionale e di neutralizzazione. Vi è una crescente evidenza in vitro che la spike stessa può stimolare la disfunzione dei periciti cardiaci o infiammare l’endotelio, potenzialmente down-regolando l’espressione dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2, compromettendo la biodisponibilità dell’ossido nitrico endoteliale o attivando l’infiammazione mediata da integrina con iperpermeabilità dello strato di cellule endoteliali. Pertanto, l’antigene spike stesso, che elude il riconoscimento anticorpale piuttosto che invocare l’iperattivazione immunitaria, può contribuire alla miocardite in questi individui.
Sottoinsiemi di cellule T sono stati implicati in altre forme di miocardite, come la miocardite autoimmune e la cardiomiopatia dilatativa. Sebbene non abbiamo osservato alcuna differenza nelle cellule T CD4+ e CD8+ specifiche per la SARS-CoV-2, né la stimolazione in vitro ha rivelato differenze nella risposta all’interferone-γ tra le due coorti, non possiamo escludere il coinvolgimento delle cellule T solo sulla base di questa analisi. Tuttavia, un leggero aumento delle cellule T CD4+ di massa che esprimono PD-1 nella miocardite post-vaccino può indicare un certo grado di attivazione o di esaurimento delle cellule T, sebbene appaia distinto dalle risposte specifiche del SARS-CoV-2. Inoltre, sebbene non siano stati rilevati autoanticorpi come in altre forme di miocardite, ciò non esclude necessariamente un potenziale coinvolgimento delle cellule T. I nostri dati suggeriscono tuttavia che vi sia un’attivazione o un esaurimento delle cellule T. Tuttavia, i nostri dati suggeriscono che esiste un meccanismo potenzialmente unico di danno miocardico dopo la vaccinazione con SARS-CoV-2 mRNA associato a una robusta risposta immunitaria innata. Sono necessari studi futuri per indagare a fondo il contributo delle cellule T nella miocardite postvaccinale.
La miocardite correlata al vaccino non è esclusiva dei vaccini a mRNA; la miocardite può verificarsi anche dopo altri vaccini, compresi i vaccini COVID-19 non a mRNA (AstraZeneca o Jansen, ndr), come quelli contro l’influenza e il vaiolo. Pertanto, è possibile che la spike circolante sia un biomarcatore della disregolazione immunitaria che porta alla miocardite piuttosto che un agente causale. Tuttavia, abbiamo scoperto differenze distinte nel modo in cui gli adolescenti rispondono alla vaccinazione con mRNA rispetto agli adulti, che meritano ulteriori indagini. È stato precedentemente dimostrato che dopo la prima inoculazione del vaccino mRNA-1273 (Moderna, ndr), la subunità S1 scissa di spike può essere rilevata nel plasma di adulti sani. Tuttavia, dopo la seconda dose, non è stato rilevato alcun antigene, presumibilmente perché ci sono livelli più elevati di anticorpi anti-SARS-CoV-2 circolanti, che legano rapidamente qualsiasi antigene circolante, facilitandone l’eliminazione. Al contrario, un terzo degli adolescenti ha mostrato antigenemia S1 legata agli anticorpi dopo la seconda vaccinazione, indipendentemente dallo sviluppo della miocardite, un risultato non riscontrato nel nostro campione più piccolo di adulti. Ciò suggerisce che il sistema immunitario degli adulti risponde più rapidamente alla produzione di spike indotta dal vaccino oppure che, a causa delle differenze di massa corporea, i livelli di S1 scendono al di sotto del limite di rilevazione per gli adulti. In alternativa, l’aumento dei livelli di spike libera rispetto a S1 libera può essere attribuibile a differenze nei tassi di clearance renale; S1 dovrebbe essere eliminata più velocemente con un peso molecolare di 76 kDa, circa la metà di quello della spike completa (180 kDa). Poiché sia gli adulti che gli adolescenti inclusi nella nostra coorte hanno ricevuto un dosaggio adulto del vaccino mRNA, questo risultato suggerisce una capacità correlata all’età di gestire l’antigene introdotto dal vaccino. È importante notare che la maggior parte di S1 circolante è stata legata da anticorpi specifici anti-S1, il che indica una risposta immunitaria appropriata per colpire ed eliminare S1.
L’identificazione di particelle virali di SARS-CoV-2 nel sangue non è unica nella miocardite post-vaccino. Tuttavia, quando viene rilevata l’antigenemia in caso di COVID-19 o MIS-C grave, si assiste in genere a una risposta iperinfiammatoria e superantigene più pronunciata, con immunocomplessi di spike che innescano l’iperattivazione della fagocitosi monocitaria e la formazione di trappole extracellulari per i neutrofili. Tuttavia, nella miocardite indotta da vaccino, la spike non sembra essere legata agli anticorpi e non vi è alcuna evidenza di un’eccessiva attivazione dei neutrofili, del complemento o dei monociti da parte degli immunocomplessi. Inoltre, i livelli di CRP sono marcatamente elevati nella MIS-C rispetto alla miocardite post-vaccino. Questa distinzione nell’iper-infiammazione può derivare dalla fonte dell’antigenemia. Nella miocardite associata al vaccino, l’antigenemia si verifica dopo l’inoculazione sterile per via intramuscolare del trascritto di mRNA protetto liposimilmente. Al contrario, nella MIS-C, gli antigeni possono fuoriuscire nella circolazione come risultato della disbiosi intestinale, che segnala la perdita delle giunzioni strette mediata dalla zonulina, come evidenziato dagli elevati livelli di zonulina, di proteina legante il lipopolisaccaride e di CD14 solubile. È anche possibile che l’endotossemia associata esacerbi la risposta infiammatoria contro gli antigeni della SARS-CoV-2, spiegando così la grave risposta iperinfiammatoria che caratterizza la MIS-C. Inoltre, nella MIS-C, il motivo superantigene-like di spike/S1 si impegna con il sistema immunitario per produrre uno skewing dei recettori delle cellule T e una profonda risposta iperinfiammatoria; nella miocardite post-vaccino, l’antigene spike libero circolante sembra eludere il riconoscimento degli anticorpi. Di conseguenza, la miocardite da vaccino post-mRNA segue un decorso acuto più attenuato, ma gli esiti a lungo termine sono ancora da verificare.
Le limitazioni di questo studio includono la dimensione relativamente piccola del campione, perché la miocardite post-vaccino è una complicazione rara, con ≈18 casi per ogni milione di dosi di vaccino somministrate. Le nostre coorti non erano equamente bilanciate tra i vaccini BNT162b2 e mRNA-1273: tutta la nostra coorte di controllo di adolescenti e la maggior parte della nostra coorte di miocarditi ha ricevuto il vaccino BNT162b2 (n=15). Inoltre, un’analisi più approfondita delle sottopopolazioni di cellule T, comprese le cellule Th17, che sono state precedentemente implicate nella miocardite/cardiomiopatia dilatativa non indotta da vaccino, o l’analisi del tessuto della biopsia cardiaca sarebbero informativi in futuro. Tuttavia, la nostra collaborazione multicentrica ha permesso un’analisi significativa di una coorte di miocarditi post-vaccino di dimensioni considerevoli. Inoltre, la rilevazione ultrasensiva dell’antigene mediante array a singola molecola non distingue se l’antigenemia di spike sia la causa o la conseguenza, e non tutti i pazienti con miocardite avevano un’antigenemia rilevabile. Piuttosto, l’immunofenotipizzazione pone importanti basi per comprendere meglio le complicazioni associate al vaccino anti-mRNA e fornisce un razionale per la ricerca futura per aiutare la progettazione e il dosaggio del vaccino. Questi risultati suggeriscono anche che la somministrazione di anticorpi anti-spike, se viene rilevata l’antigenemia da spike, potrebbe potenzialmente prevenire o invertire la miocardite post-vaccino.
È rassicurante che né il vaccino BNT162b2 né il vaccino mRNA-1273 inducano un’immunità adattativa anomala o risposte delle cellule T associate a un’attivazione immunitaria mirata al miocardio. Tuttavia, abbiamo rilevato l’antigene spike libero nel sangue di adolescenti e giovani adulti che hanno sviluppato una miocardite post vaccino mRNA. Sebbene le implicazioni di questo risultato debbano essere meglio comprese, questi risultati non alterano il rapporto rischio/beneficio a favore della vaccinazione contro COVID-19 per prevenire esiti clinici gravi.
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