Peter Doshi: FDA e l’autorizzazione piena al vaccino covid Pfizer sulla base di dati limitati

In un articolo scritto da Peter Doshi prima che arrivasse l’approvazione piena al vaccino Pfizer da parte della FDA dai 16 anni in su, in emergenza dai 12 ai 15 anni (vedi anche qui), egli chiede che quest’ultima dovrebbe esigere studi adeguati e controllati con un follow-up a lungo termine, e rendere i dati disponibili pubblicamente, prima di concedere la piena approvazione ai vaccini covid-19. Purtroppo, come detto, l’approvazione è arrivata ieri. E’ utile comunque leggere le osservazioni che Peter Doshi, senior editor del British Medical Journal e professore di ricerca sui servizi sanitari farmaceutici dell’Università del Maryland, scrive in proposito. Ecco il suo articolo nella mia traduzione.

Il 28 luglio 2021, Pfizer e BioNTech hanno pubblicato i risultati aggiornati del loro studio in corso sul vaccino covid-19 in fase 3. Il preprint è arrivato quasi un anno dopo l’inizio della sperimentazione storica, e quasi quattro mesi da quando le aziende hanno annunciato stime di efficacia del vaccino “fino a sei mesi”.

Ma qui non troverete dati di follow-up di 10 mesi. Mentre il preprint è nuovo, i risultati che contiene non sono particolarmente aggiornati. Infatti, il documento si basa sulla stessa data limite [per la rilevazione] dei dati (13 marzo 2021) del comunicato stampa del 1 aprile, e il suo risultato di efficacia topline è identico: 91,3% (95% CI 89,0 a 93,2) di efficacia del vaccino contro il covid-19 sintomatico con “fino a sei mesi di follow-up”.

Il preprint di 20 pagine è importante perché rappresenta il resoconto pubblico più dettagliato dei dati della sperimentazione cardine che Pfizer ha presentato per ottenere la prima “piena approvazione” al mondo di un vaccino contro il coronavirus dalla Food and Drug Administration. Merita un attento esame.

L’elefante chiamato “immunità calante”

Dalla fine dell’anno scorso, abbiamo sentito che i vaccini di Pfizer e Moderna sono “efficaci al 95%” con un’efficacia ancora maggiore contro la malattia grave (“efficace al 100%”, ha detto Moderna).

Qualunque cosa si pensi delle affermazioni sul “95% di efficacia” (i miei pensieri sono qui), anche i commentatori più entusiasti hanno riconosciuto che misurare l’efficacia del vaccino due mesi dopo la somministrazione dice poco su quanto durerà l’immunità indotta dal vaccino. “Guarderemo molto intensamente la durata della protezione”, ha detto il vicepresidente senior della Pfizer William Gruber, un autore del recente preprint, al comitato consultivo della FDA lo scorso dicembre.

La preoccupazione, naturalmente, era la diminuzione dell’efficacia nel tempo. L'”immunità calante” è un problema noto per i vaccini antinfluenzali, con alcuni studi che mostrano un’efficacia prossima allo zero dopo soli tre mesi, il che significa che un vaccino preso all’inizio può alla fine non fornire alcuna protezione quando la “stagione dell’influenza” arriva alcuni mesi dopo. Se l’efficacia del vaccino diminuisce nel tempo, la domanda cruciale diventa quale livello di efficacia fornirà il vaccino quando una persona è effettivamente esposta al virus? A differenza dei vaccini covid, le prestazioni del vaccino antinfluenzale sono sempre state valutate su un’intera stagione, non su un paio di mesi.

E così i recenti rapporti del Ministero della Salute di Israele hanno attirato la mia attenzione. All’inizio di luglio, hanno riferito che l’efficacia contro l’infezione e la malattia sintomatica “è scesa al 64%”. Alla fine di luglio era scesa al 39% dove Delta è il ceppo dominante. Questo è molto basso. Per il contesto, l’aspettativa della FDA è di “almeno il 50%” di efficacia per qualsiasi vaccino approvabile.

Ora Israele, che ha usato quasi esclusivamente il vaccino Pfizer, ha iniziato a somministrare una terza dose di “richiamo” a tutti gli adulti sopra i 40 anni. E a partire dal 20 settembre 2021, gli Stati Uniti prevedono di seguire l’esempio per tutti gli adulti “completamente vaccinati” otto mesi dopo la loro seconda dose.

Delta potrebbe non essere responsabile

Leggiamo il preprint di Pfizer. Come un RCT che riporta “fino a sei mesi di follow-up,” è notevole che la prova di immunità calante era già visibile nei dati dal 13 marzo 2021, data di cut-off (data di interruzione di rilevazione dei dati, ndr).  

“Dal suo picco post-dose 2”, scrivono gli autori dello studio, “la VE [efficacia del vaccino] osservata è diminuita”. Dal 96% al 90% (da due mesi a <4 mesi), poi all’84% (95% CI 75-90) “da quattro mesi al cut-off dei dati”, che, secondo i miei calcoli (vedi nota alla fine dell’articolo), era circa un mese dopo.

Ma anche se queste informazioni aggiuntive erano disponibili alla Pfizer in aprile, non sono state pubblicate che alla fine di luglio.

Ed è difficile immaginare come la variante Delta possa giocare un ruolo reale in questo caso, visto che il 77% dei partecipanti alla sperimentazione proveniva dagli Stati Uniti, dove [la variante] Delta non si è diffusa che fino a mesi dopo il cut-off dei dati (data limite per la rilevazione dei dati fissata al 13 marzo 2021, ndr)

L’efficacia calante ha il potenziale per essere molto più di un inconveniente minore; può cambiare drammaticamente il calcolo rischio-beneficio. E qualunque sia la sua causa – proprietà intrinseche del vaccino, la circolazione di nuove varianti, una combinazione delle due, o qualcos’altro – il risultato finale è che i vaccini devono essere efficaci.

Finché nuovi studi clinici non dimostreranno che i richiami aumentano l’efficacia oltre il 50%, senza aumentare gli eventi avversi gravi, non è chiaro se la serie di 2 dosi soddisferebbe anche lo standard di approvazione della FDA a sei o nove mesi.  

Il preprint “sei mesi” si basa sul 7% dei partecipanti allo studio che sono rimasti in cieco a sei mesi

L’ultimo punto temporale di efficacia riportato nel preprint di Pfizer è “da quattro mesi al cut-off dei dati (cut-off=data limite per la rilevazione dei dati fissata al 13 marzo 2021, ndr)”. L’intervallo di confidenza qui è più ampio rispetto ai punti temporali precedenti perché solo la metà dei partecipanti allo studio (53%) ha raggiunto il traguardo dei quattro mesi, e il follow-up medio è di circa 4,4 mesi (vedi nota).

Tutto questo è successo perché a partire dallo scorso dicembre, Pfizer ha permesso a tutti i partecipanti allo studio di essere formalmente non in cieco (uno studio è “in cieco” quando i pazienti di due gruppi, quello che prenderà il farmaco da sperimentare e quello che prenderà un placebo, sono tutti convinti di prendere il farmaco col principio attivo, ndr), e ai destinatari del placebo di essere vaccinati. Entro il 13 marzo 2021 (data cut-off), il 93% dei partecipanti allo studio (41.128 di 44.060; Fig 1) sono stati non in cieco, entrando ufficialmente in “open-label followup”. (Idem per Moderna: a metà aprile, il 98% dei destinatari del placebo era stato vaccinato).

Nonostante il riferimento alla “sicurezza ed efficacia di sei mesi” nel titolo del preprint, il documento riporta solo l’efficacia del vaccino “fino a sei mesi”, ma non da sei mesi. Questa non è semantica, come si scopre solo il 7% dei partecipanti allo studio ha effettivamente raggiunto sei mesi di follow-up in cieco (“8% dei destinatari BNT162b2 (Pfizer, ndr) e 6% dei destinatari del placebo aveva ≥ 6 mesi di follow-up post-dose 2.”) Quindi, nonostante questo preprint appaia un anno dopo l’inizio della sperimentazione, non fornisce dati sull’efficacia del vaccino oltre i sei mesi, che è il periodo in cui Israele dice che l’efficacia del vaccino è scesa al 39%.

È difficile immaginare che [un campione] formato da meno del 10% dei partecipanti alla sperimentazione che sono rimasti in cieco a sei mesi (che presumibilmente è diminuito ulteriormente dopo il 13 marzo 2021) possa costituire un campione affidabile o valido per produrre ulteriori risultati. E il preprint non riporta alcun confronto demografico per giustificare analisi future.

Malattia grave

Con gli Stati Uniti inondati di notizie su casi crescenti della variante Delta, anche tra i “completamente vaccinati con due dosi, ndr)”, il profilo di efficacia del vaccino è in discussione. Ma alcuni commentatori medici stanno dando un messaggio ottimista. L’ex commissario della FDA Scott Gottlieb, che è nel consiglio della Pfizer, ha detto: “Ricordate, la premessa originale dietro questi vaccini era [sic] che avrebbero sostanzialmente ridotto il rischio di morte e di malattie gravi e di ospedalizzazione. E questi erano i dati emersi dagli studi clinici iniziali”.

Eppure, gli studi non sono stati progettati per studiare la malattia grave. Nei dati che hanno sostenuto l’EUA (l’autorizzazione in emergenza, ndr) di Pfizer, l’azienda stessa ha caratterizzato i risultati dell’endpoint “grave covid-19” come “prove preliminari”. I numeri dei ricoveri ospedalieri non sono stati riportati, e si sono verificati zero decessi per il covid-19.

Nel preprint, un’alta efficacia contro il “covid-19 grave” è riportata sulla base di tutto il tempo di follow-up (un evento nel gruppo vaccinato contro 30 nel placebo), ma il numero di ricoveri ospedalieri non è riportato, quindi non sappiamo quali, se presente, di questi pazienti era abbastanza malato da richiedere un trattamento ospedaliero. (Nel trial di Moderna, i dati dell’anno scorso hanno mostrato che 21 dei 30 casi di “covid-19 grave” non sono stati ricoverati in ospedale; Tabella S14).

E sulla prevenzione della morte da covid-19, ci sono troppo pochi dati per trarre conclusioni – un totale di tre morti legate al covid-19 (uno sul vaccino, due sul placebo). Ci sono stati 29 decessi totali durante il follow-up in cieco (15 nel braccio del vaccino; 14 nel placebo).

La domanda cruciale, tuttavia, è se l’efficacia calante vista nei dati dell’endpoint primario si applichi anche all’efficacia del vaccino contro la malattia grave. Purtroppo, il nuovo preprint di Pfizer non riporta i risultati in un modo che permetta di valutare questa domanda.

Approvazione imminente senza trasparenza dei dati, o anche una riunione del comitato consultivo?

Lo scorso dicembre, con dati limitati, la FDA ha concesso al vaccino di Pfizer un EUA (autorizzazione in emergenza, ndr), permettendo l’accesso [al vaccino] a tutti gli americani che lo avessero desiderato. Ha inviato un chiaro messaggio che la FDA avrebbe potuto affrontare l’enorme domanda di vaccini senza compromettere la scienza. Una “piena approvazione” potrebbe rimanere una barra alta.

Ma eccoci qui, con la FDA che, secondo quanto riferito, è sul punto di concedere (l’ha concessa ieri, ndr) una licenza di commercializzazione a 13 mesi dall’inizio dello studio pivotale di due anni ancora in corso, con nessun dato riportato dopo il 13 marzo 2021, un’efficacia poco chiara dopo sei mesi a causa della eliminazione dello studio in cieco, l’evidenza di una protezione calante indipendentemente dalla variante Delta, e una segnalazione limitata dei dati sulla sicurezza. (Il preprint riporta “diminuzione dell’appetito, letargia, astenia, malessere, sudorazione notturna e iperidrosi erano nuovi eventi avversi attribuibili a BNT162b2 (il vaccino Pfizer, ndr) non precedentemente identificati nei rapporti precedenti, “ma non fornisce tabelle di dati che mostrano la frequenza di questi, o altri, eventi avversi).

Non aiuta il fatto che la FDA ora dice che non convocherà il suo comitato consultivo per discutere i dati prima di approvare il vaccino della Pfizer. (Lo scorso agosto, per affrontare l’indecisione verso l’inoculazione del vaccino, l’agenzia si era “impegnata a utilizzare un comitato consultivo composto da esperti indipendenti per garantire che le delibere di autorizzazione o licenza fossero trasparenti per il pubblico”).

Prima del preprint, la mia opinione, insieme a un gruppo di circa 30 clinici, scienziati e sostenitori dei pazienti, era che c’erano semplicemente troppe domande aperte su tutti i vaccini covid-19 per sostenere l’approvazione di uno qualsiasi in quest’anno. Il preprint, purtroppo, ha affrontato pochissime di queste domande aperte e ne ha sollevate di nuove.

Ribadisco il nostro appello: “rallentare e ottenere la scienza giusta – non c’è alcuna ragione legittima per affrettarsi a concedere una licenza per un vaccino contro il coronavirus”. (parole vane, l’autorizzazione c’è stata, ndr)

La FDA dovrebbe esigere che le aziende completino il follow-up di due anni, come originariamente previsto (anche senza un gruppo placebo, si può ancora imparare molto sulla sicurezza). Dovrebbero esigere studi adeguati e controllati utilizzando i risultati dei pazienti nella popolazione ora sostanziale di persone che sono guarite dal covid. E i regolatori dovrebbero rafforzare la fiducia del pubblico aiutando a garantire che tutti possano accedere ai dati sottostanti.

Nota

I calcoli in questo articolo sono i seguenti: 19% = 1 – (8+1594)/(162+1816); 29% = 1 – (8 + 1594 – 409)/(162 + 1816 – 287). Ho ignorato i denominatori in quanto sono simili tra i gruppi.