Il prof. Remuzzi, Suter ed altri, avevano realizzato uno studio accademico di coorte abbinata retrospettivo, pubblicato su EClinicalMedicine’, magazine che fa capo alla prestigiosa The Lancet, di cui abbiamo dato conto qui, che aveva riscontrato che le cure precoci domiciliari per le infezioni da COVID-19, secondo un particolare protocollo, portavano ad una riduzione della ospedalizzazione di quasi il 90% (vedere anche qui il breve video del prof. Remuzzi che spiega i benefici delle cure precoci). Poiché tale risultato era secondario rispetto alle finalità dello studio e la possibilità che si trattasse di un risultato casuale non poteva essere esclusa definitivamente, lo stesso gruppo ha voluto una conferma di questo risultato, ponendolo come obiettivo principale. Pertanto, ha imbastito un nuovo studio con una coorte che chiameremo dell'”algoritmo consigliato” che ha compreso 108 pazienti trattati a casa, da gennaio a maggio 2021, dai loro medici di famiglia secondo la raccomandazione di trattamento proposta. Tale studio è stato coordinato dall’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS (Bergamo, Italia). 

Come coorte di controllo, sono stati considerati retrospettivamente 108 pazienti storici COVID-19. Questi pazienti erano stati arruolati nello “Study of the Genetic Factors that Influence the Susceptibility to and Severity of COVID-19” (studio ORIGIN, condotto dall’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri, IRCCS (ClinicalTrials.gov ; NCT04799834), e trattati a domicilio dai propri medici di famiglia con regimi farmacologici non necessariamente guidati da quelli proposti nell’algoritmo di raccomandazione. Tali pazienti sono stati abbinati per età, sesso, comorbidità (ipertensione, diabete, malattie cardiovascolari, sovrappeso, malattia renale cronica) con i pazienti nella coorte dell'”algoritmo consigliato”.

In entrambe le coorti sono stati esclusi i soggetti che necessitavano di un ricovero immediato, secondo la valutazione del medico di famiglia, a causa di gravi sintomi di COVID-19 all’esordio. Le coorti erano comparabili in termini di età media e fascia di età, con la maggior parte dei soggetti di età compresa tra 41 e 65 anni. 

Ecco una sintesi dei risultati dello studio. In fondo trovate anche una intervista al prof. Remuzzi. 

 

Prof. Giuseppe Remuzzi, direttore Istituto Mario Negri di Milano
Prof. Giuseppe Remuzzi, direttore Istituto Mario Negri di Milano

 

Risultati

 

Come detto, l’obiettivo primario dello studio era misurare la ospedalizzazione tra le due coorti.

Uno dei 108 pazienti (0,9%) nella coorte “raccomandata” è stato ricoverato in ospedale, rispetto a 12 dei 108 pazienti (11,1%) nella coorte “controllo”.

Settantaquattro dei 108 pazienti della coorte “raccomandata” sono stati trattati con un inibitore della COX-2 relativamente selettivo, come nimesulide o celecoxib, mentre a 15 pazienti è stata somministrata aspirina. La mancata aderenza al regime antinfiammatorio raccomandato è stata del 24,07%, poiché a 26 pazienti sono stati prescritti altri FANS (ketoprofene, ibuprofene o paracetamolo). (1)

Nella coorte “raccomandata”, il trattamento antinfiammatorio con FANS è stato prescritto dai medici di famiglia entro una media (± DS) di 1,7 ± 3,3 giorni dopo l’insorgenza dei sintomi, ad eccezione del paracetamolo che è stato autosomministrato dai pazienti prima di contattare il medico. Diversamente, nella coorte “controllo” solo pochi pazienti hanno ricevuto inibitori della COX-2 relativamente selettivi (n=4) o aspirina (n=5). In particolare, in questa coorte alla maggior parte dei pazienti è stato somministrato paracetamolo (n=74) e il restante ketoprofene o ibuprofene.

I corticosteroidi sono stati prescritti rispettivamente al 26% e al 6,5% dei pazienti nelle coorti “raccomandate” e “controllo” (P<0,001). Tra l’inizio della prescrizione di FANS e di corticosteroidi nel gruppo “raccomandato” è trascorsa una mediana di 7 [IQR: 5-8,5] giorni. Più pazienti sono stati trattati con antibiotici nella coorte “raccomandata” rispetto alla coorte “controllo” (P=0,039), mentre gli anticoagulanti sono stati prescritti in pochissimi casi in entrambi i gruppi. Dieci pazienti nella coorte “raccomandata” e due nella coorte “controllo” hanno richiesto l’apporto di ossigeno a casa a causa della diminuzione della saturazione di ossigeno oa seguito di un primo episodio di dispnea o respiro sibilante (P=0,033).

Pertanto, i costi cumulativi di ricovero ospedaliero sono stati di € 9,058 e € 60,316 rispettivamente nelle coorti “raccomandato” e “controllo”.

L’unico paziente della coorte “consigliata” che è stato ricoverato ha trascorso 6 giorni in un reparto di terapia subintensiva e 13 giorni in quello ordinario. Nessuno dei pazienti della coorte “di controllo” ha richiesto il ricovero in unità di terapia subintensiva o un ICU, e tutti sono stati gestiti nelle unità ospedaliere ordinarie. Pertanto, i costi cumulativi di ricovero ospedaliero sono stati di € 9,058 e € 60,316 rispettivamente nelle coorti “raccomandato” e “controllo”. (2)

In questo studio osservazionale di coorte abbinata abbiamo scoperto che i pazienti COVID-19 trattati a casa subito dopo l’insorgenza dei sintomi dai loro medici di famiglia secondo l’algoritmo di raccomandazione proposto hanno quasi completamente evitato la necessità di ricovero a causa del grave peggioramento della malattia (esito primario dello studio), rispetto ai pazienti della coorte “di controllo”, che sono stati curati a domicilio secondo il giudizio del proprio medico di famiglia. Ciò ha comportato una riduzione di oltre l’85% della durata dei ricoveri ospedalieri, che si è tradotta in una percentuale simile di minori costi di trattamento correlati.

Questi risultati, ottenuti in un numero maggiore di pazienti COVID-19, corroborano ulteriormente i risultati del nostro precedente studio di coorte abbinato per quanto riguarda il minor rischio di ricovero ospedaliero nei pazienti trattati a casa all’inizio della malattia secondo l’algoritmo di raccomandazione (20), rispetto ad altri regimi. Allo stesso modo, il tasso di risoluzione dei principali sintomi di COVID-19, tra cui febbre, mialgie/artralgie, mal di testa e tosse, era numericamente più alto nell’algoritmo “raccomandato” rispetto alla coorte “di controllo”. Inoltre, altri sintomi, come anosmia o ageusia, o affaticamento, cessavano più frequentemente e persistevano per un periodo più breve nella coorte “raccomandata” rispetto a quella “di controllo”. Insieme, queste osservazioni suggeriscono che i due regimi mirati ai sintomi precoci, non al virus, hanno influenzato il fenotipo della malattia COVID-19 in modi diversi, il che si è tradotto in una notevole riduzione della necessità di ospedalizzazione nei pazienti trattati secondo l’algoritmo “raccomandato”. (3)

Il nostro algoritmo di trattamento di raccomandazione si basa sull’idea che è fondamentale intervenire a casa molto presto durante l’insorgenza di sintomi lievi/moderati per evitare la progressione verso il COVID-19 grave, che alla fine richiederebbe il ricovero ospedaliero. Infatti, dopo l’esposizione iniziale a SARS-CoV-2, i pazienti sviluppano tipicamente sintomi che indicano un processo infiammatorio in media entro 5-6 giorni, e i mediatori pro-infiammatori, in particolare le citochine, sembrano essere parte integrante del l’inizio, l’intensificazione, la propagazione e il peggioramento della morbilità tissutale correlata a COVID-19.

I FANS inibiscono l’attività cicloossigenasica delle prostaglandine H sintasi 1 e 2, chiamate anche COX-1 e COX-2. Gli inibitori della COX-2 relativamente selettivi (ad es. celecoxib, etoricoxib) possono ridurre i livelli di citochine proinfiammatorie. L’aderenza a questa raccomandazione è stata molto alta (75,3%) nella coorte di algoritmi “raccomandati”. D’altra parte, nella coorte “controllo” pochissimi pazienti sono stati trattati con un inibitore della COX-2 e la maggior parte ha ricevuto paracetamolo. Tuttavia, questo farmaco, considerato un’alternativa per affrontare i sintomi del COVID-19 nelle prime fasi, ha un effetto antinfiammatorio trascurabile, oltre a essere in grado di indurre o peggiorare il consumo di glutatione.. Data la proprietà antiossidante del glutatione, è stato recentemente ipotizzato che il paracetamolo possa addirittura esacerbare il COVID-19.

Nessuno dei pazienti nella coorte dell'”algoritmo raccomandato” ha sviluppato tossicità correlata o possibilmente correlata all’uso di celecoxib o nimesulide. Ciò è in linea con il fatto che pochi pazienti di questa coorte hanno ricevuto aspirina, che le raccomandazioni propongono come terapia alternativa quando i medici evidenziano controindicazioni a celecoxib o nimesulide. In particolare, vi sono prove che l’aspirina può ridurre i livelli plasmatici di citochine pro-infiammatorie e ridurre il rischio di mortalità intraospedaliera in un’ampia coorte di pazienti ricoverati con COVID-19, sostenendo l’uso di questo farmaco nelle prime fasi del COVID-19 a casa quando necessario. 

La nostra proposta suggerisce chiaramente di iniziare i corticosteroidi solo diversi giorni dopo l’insorgenza dei sintomi se la febbre o il dolore muscoloscheletrico persistono nonostante i FANS o quando la saturazione di ossigeno diminuisce significativamente. I corticosteroidi sono stati somministrati solo dopo una mediana di 7 giorni dopo l’insorgenza dei sintomi e quando hanno soddisfatto i criteri proposti per iniziare questa classe di farmaci, non necessariamente limitata ai pazienti che necessitano di ossigeno la fornitura.

La somministrazione di budesonide per via inalatoria entro 7 giorni dall’insorgenza dei sintomi lievi di COVID-19 ha ridotto notevolmente il rischio di ricovero in ospedale rispetto ai pazienti che ricevono le cure abituali, risultati simili a quelli ottenuti nella nostra coorte di “algoritmo raccomandato”.

Nonostante sia raccomandato dall’algoritmo, specialmente per quelli costretti a letto o con alti livelli di D-dimero, solo un piccolo numero di pazienti COVID-19 nella coorte “raccomandazione” ha ricevuto una dose profilattica di eparina LMW. Nessuno di loro ha avuto effetti collaterali. In realtà, il COVID-19 è caratterizzato da disregolazione del sistema di coagulazione e fibrinolisi che possono promuovere trombosi micro e macro-vascolari, nonché complicanze tromboemboliche venose, che a volte sono pericolose per la vita.

Allo stesso modo, la raccomandazione per il trattamento antibiotico era solo in caso di sospetta polmonite batterica o sospette infezioni batteriche secondarie delle vie respiratorie superiori, non su base routinaria, il che è in linea con le linee guida britanniche NICE COVID-19 per la gestione dei pazienti a casa. Secondo queste indicazioni, i medici di famiglia nella coorte degli “algoritmi consigliati” hanno utilizzato antibiotici nel 37% dei loro pazienti COVID-19. Ciò non sorprende, considerando che in una revisione sistematica su pazienti ospedalizzati con COVID-19, 1450 su 2010 individui (72%) sono stati trattati con antibiotici, nonostante solo l’8% presentasse prove di coinfezione batterica.

In conclusione, abbiamo documentato che trattamenti semplici e ragionati per i sintomi della fase iniziale di COVID-19 a casa, raccolti in un algoritmo di raccomandazione per i medici di famiglia, sono utili nella pratica clinica, poiché possono evitare o limitare il deterioramento della malattia a il punto di ricovero, oltre ad avere implicazioni per la salute pubblica. I nostri risultati hanno anche importanti implicazioni per la qualità della vita del paziente, poiché l’adozione dell’approccio di raccomandazione del trattamento ha ridotto il tasso e la durata dei sintomi, come la perdita del gusto o dell’olfatto e l’affaticamento, che altrimenti potrebbero persistere per diversi mesi.

 

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Mie osservazioni:

(1) Il che fa pensare che se vi fosse stata completa aderenza al protocollo raccomandato, non usando farmaci come il paracetamolo, probabilmente i risultati avrebbero potuto essere migliori

(2) Dunque, i costi ospedalieri delle cure domiciliari che non hanno seguito il protocollo raccomandato è stato di oltre 6 volte quelli di chi ha seguito il protocollo.

(3) Gli estensori dello studio precisano che i pazienti della coorte di controllo, poiché sono stati trattati durante la prima fase della pandemia, 2020, potrebbero aver subito anche un rifiuto di ospedalizzazione visto che in quelle circostanze gli ospedali erano intasati. Dunque, si può ipotizzare che l’ospedalizzazione avrebbe potuto essere anche superiore a quanto realmente registrato.

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