I vaccini e i farmaci Covid-19 sono stati sviluppati a “velocità impressionante” e ora gli esperti temono che la Food and Drug Administration statunitense abbia ispezionato troppo pochi siti di sperimentazione clinica. Lo riferisce Maryanne Demasi, giornalista investigativa, della quale abbiamo riportato altri articoli su questo blog. L’articolo che vi propongo è stato pubblicato sulla prestigiosa rivista medica British Medical Journal (BMJ). La traduzione è mia.
Il 25 settembre 2020, la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ha ricevuto una denuncia da parte di Brook Jackson (su questo blog ne abbiamo parlato qui, ndr), che lavorava per Ventavia Research Group, un’azienda texana ingaggiata per condurre gli studi clinici sul vaccino a base di mRNA Covid-19 di Pfizer. Jackson, direttore regionale, aveva assistito a problemi in tre siti di sperimentazione che stava supervisionando e si era lamentata con un ispettore dell’FDA di una serie di problemi, tra cui dati falsificati, pazienti non ciechi e vaccinatori non adeguatamente formati che tardavano a seguire gli eventi avversi. “Pensavo che la FDA sarebbe intervenuta e si sarebbe occupata di tutto. Quello che stavo segnalando era così importante”, ha dichiarato Jackson al BMJ. L’FDA, tuttavia, non ha ispezionato i siti di sperimentazione in questione.
Il BMJ ha appreso che questa mancanza di sorveglianza non è un caso isolato. I documenti normativi mostrano che solo nove dei 153 siti di sperimentazione di Pfizer[1] sono stati sottoposti a ispezione da parte della FDA prima di concedere la licenza per il vaccino a base di mRNA. Allo stesso modo, sono stati ispezionati solo 10 dei 99 siti di sperimentazione Moderna[2] e cinque dei 73 siti di sperimentazione remdesivir [3].
Ora, di fronte a un arretrato di ispezioni dei siti, gli esperti hanno criticato la supervisione della FDA sugli studi clinici, definendola “grossolanamente inadeguata”. Secondo gli esperti, il problema, che ha preceduto il covid-19, non si limita alla mancanza di ispezioni, ma include anche la mancata notifica al pubblico o alle riviste scientifiche quando vengono identificate delle violazioni, tenendo di fatto nascosta la cattiva condotta scientifica all’establishment medico.
L’FDA “mette in pericolo la salute pubblica” non essendo sincera sulle violazioni scoperte durante le ispezioni dei siti di sperimentazione clinica, afferma David Gortler, farmacista e farmacologo che ha lavorato come revisore medico dell’FDA tra il 2007 e il 2011 ed è stato poi nominato consulente senior del commissario dell’FDA nel 2019-21. “La mancanza di piena trasparenza dei dati non si limita alle ispezioni, ma comprende anche la mancata comunicazione al pubblico o alle riviste scientifiche delle violazioni riscontrate.
“La mancanza di piena trasparenza e di condivisione dei dati non consente ai medici e agli altri scienziati medici di confermare i dati in modo indipendente e di effettuare valutazioni complete del rapporto rischio/beneficio”, continua Gortler, che ora è collaboratore del thinktank Ethics and Public Policy Center di Washington DC.
In pausa durante la pandemia
Tra marzo e luglio 2020, al culmine delle restrizioni dovute alla pandemia, la FDA ha sospeso le ispezioni dei siti e ha effettuato solo ispezioni “mission critical”. Secondo Gortler, tuttavia, era questo il momento in cui la FDA avrebbe dovuto intensificare la propria sorveglianza, non ridurla, soprattutto perché i prodotti a base di covid-19 venivano sviluppati a velocità vertiginosa e destinati a milioni di persone. “Le aziende farmaceutiche hanno adottato misure appropriate per garantire la sicurezza del personale, che è esattamente ciò che la FDA avrebbe potuto e dovuto fare”, ha dichiarato Gortler.
Un ex collaboratore dell’Ufficio indagini penali della FDA era anche preoccupato per il fatto che l’agenzia non avesse affrontato a fondo la denuncia di Jackson sulla falsificazione dei dati nella sperimentazione del vaccino a base di mRNA della Pfizer. In un’e-mail datata 2021 marzo, hanno scritto: “Avendo lavorato alla FDA, vedo sorprendente, per molte ragioni, che l’agenzia abbia chiuso un occhio…”. Probabilmente temevano le critiche che avrebbero sicuramente ricevuto per aver bloccato un vaccino (che sapevano avrebbero comunque approvato) a spese di innumerevoli vite perse”.
L’ex dipendente della FDA, che ha firmato un accordo di non divulgazione e non ha risposto alle richieste di intervista, ha poi scritto: “Il mio punto di vista è che i regolatori, invece di proteggere il pubblico, erano complici. All’epoca, forse stavano facendo ciò che ritenevano giusto in circostanze straordinarie. Ma ora potrebbero avere presto delle spiegazioni da dare”.
La FDA ha dichiarato al BMJ di prendere sul serio la supervisione delle sperimentazioni cliniche e di essersi adattata alle restrizioni di viaggio, pubblicando una bozza di guida[4] per le valutazioni regolatorie a distanza. Questa guida descrive le ispezioni virtuali che utilizzano lo streaming dal vivo e le videoconferenze e le richieste di visionare i registri a distanza.
Gortler, che è un ispettore accreditato della FDA, ha riso di questa proposta. “Non si può fare un’ispezione a distanza. È come dire che arresterò qualcuno a distanza. Bisogna essere presenti sul posto e osservare ogni sfumatura, come la pulizia, l’organizzazione, il coordinamento del personale, persino il linguaggio del corpo”. Durante una pandemia, l’FDA avrebbe potuto mettere degli ispettori in tuta antigas se avesse voluto, non ci sono scuse per non andare sul posto”.
La storica incapacità di supervisionare
L’FDA ha una lunga storia di mancata adeguata supervisione dei siti di sperimentazione clinica. Un rapporto del 2007 dell’Office of the Inspector General del Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani ha rilevato che l’FDA ha controllato meno dell’1% dei siti di sperimentazione clinica della nazione tra il 2000 e il 2005 [5] e ha criticato fortemente l’agenzia perché non disponeva di un database dei siti di sperimentazione clinica operativi.[6] In risposta al rapporto, l’FDA ha dichiarato di aver creato una task force dedicata e di aver “sviluppato nuovi regolamenti e linee guida per migliorare la conduzione degli studi clinici e aumentare la protezione delle persone che partecipano agli studi clinici”. Il BMJ ha chiesto di intervistare un membro di questa task force, ma la FDA ha negato la nostra richiesta.
Nel 2015, Charles Seife, professore di giornalismo alla New York University, ha condotto un’analisi degli studi clinici pubblicati tra il 1998 e il 2013 in cui un’ispezione della FDA ha riscontrato prove significative di pratiche discutibili.[7] Un totale di 57 studi clinici pubblicati presentava prove significative di uno o più problemi: Il 39% presentava falsificazione o presentazione di informazioni false, il 25% aveva problemi con la segnalazione di eventi avversi, il 74% presentava violazioni del protocollo, il 61% una registrazione inadeguata o imprecisa e il 53% non proteggeva la sicurezza dei pazienti o aveva problemi con la supervisione o il consenso informato. Inoltre, solo il 4% delle sperimentazioni in cui sono state riscontrate violazioni significative è stato menzionato nelle pubblicazioni della rivista dello studio.
Un’indagine di 2020 Science ha analizzato l’applicazione delle norme sulla ricerca clinica da parte della FDA tra il 2008 e il 2019 e ha concluso che l’agenzia è spesso poco attenta, lenta e reticente. Secondo l’indagine, la FDA ha raramente comminato sanzioni e quando ha formalmente avvertito i ricercatori di aver violato la legge, ha spesso trascurato di garantire che i problemi venissero risolti[8].
Sono passati 15 anni dal rapporto dell’Office of Inspector General e la FDA non ha ancora un registro di quanti siti di sperimentazione clinica siano attivi negli Stati Uniti e all’estero. L’agenzia ha dichiarato al BMJ di non compilare un elenco annuale dei siti di sperimentazione clinica sottoposti a revisione perché “richiede molte risorse”.
“È inaccettabile”, ha dichiarato Gortler. “Basterebbe inviare una comunicazione generalizzata a tutti gli sponsor o ai richiedenti, chiedendo loro di fornire un elenco di tutti i loro siti di sperimentazione clinica internazionali e nazionali. Inoltre, l’FDA dovrebbe pubblicare i nomi, le date delle ispezioni e le risultanze non redatte di ciascuno di questi siti in modo chiaro sul suo sito web, non sepolto da qualche parte, quasi impossibile da trovare”. Egli ritiene che l’agenzia avrebbe dovuto attuare una politica già decenni fa. “Il pubblico ha il diritto di conoscere immediatamente eventuali violazioni prima di scegliere di utilizzare un prodotto regolamentato dalla FDA”, afferma.
Circa il 65% dei finanziamenti dell’FDA per la valutazione dei farmaci proviene dalle tasse d’uso dell’industria e in cambio l’agenzia ha imposto scadenze per le decisioni sulle domande di autorizzazione di nuovi prodotti. Alcuni esperti sostengono che questo abbia contribuito in modo determinante a rendere l’FDA frettolosa e a non avere risorse sufficienti per altre attività critiche.[9]
Personale insufficiente e morale basso
Storicamente, l’FDA ha avuto difficoltà a reclutare e mantenere personale medico sufficiente a soddisfare le sue esigenze. Secondo un rapporto del Government Accountability Office pubblicato nel gennaio 2022, nel 2007 il tasso di turnover del personale dell’FDA in aree scientifiche chiave era doppio rispetto a quello di altre agenzie governative, rendendo l’agenzia incapace di adempiere alla propria missione.[10] Circa il 70% dei dipendenti di carriera dell’FDA in servizio nel 2008 aveva i requisiti per andare in pensione entro la fine del 2014. Inoltre, nel 2018, il personale addetto ai prodotti medici in occupazioni “mission critical” aveva stipendi inferiori di almeno il 20% rispetto al salario medio del settore privato per le stesse occupazioni, contribuendo al basso morale. Secondo un servizio giornalistico, la pressione del lavoro durante la pandemia ha portato al suicidio di due revisori dell’FDA[11].
Nonostante le centinaia di migliaia di siti di sperimentazione clinica in funzione negli Stati Uniti e all’estero, la FDA ha dichiarato al BMJ di avere solo 89 ispettori per il suo programma di monitoraggio della ricerca biologica, che assicurano la qualità e l’integrità dei dati presentati all’agenzia a sostegno delle approvazioni di nuovi prodotti e delle domande di commercializzazione. L’FDA ha dichiarato al BMJ che sta reclutando altri ispettori per raggiungere la media annuale di 100 unità.
“Non credo che il personale sia sufficiente per svolgere un tale livello di sorveglianza”, afferma Jill Fisher, professore di medicina sociale presso l’Università del North Carolina. “L’FDA deve essere sufficientemente presente per dissuadere i siti di indagine dal commettere frodi”, continua.
Segretezza dei risultati delle ispezioni
Occasionalmente, l’FDA scopre pratiche discutibili, come il mancato ottenimento del consenso informato, la falsificazione dei dati o le violazioni nella segnalazione degli eventi avversi.
L’FDA pubblica i suoi rapporti di ispezione[12] , ma il database non è completo, né i rapporti vengono divulgati in modo proattivo. Quando vengono divulgati, possono esserci ampie omissioni che rendono difficile collegare i problemi a un particolare farmaco o studio clinico. “Le omissioni della FDA possono rendere il documento inutile, al punto da risultare comiche”, afferma Gortler, il cui lavoro attuale si concentra sulla supervisione e la responsabilità della FDA. “Le informazioni sulla salute pubblica non dovrebbero essere redatte in questo modo”, afferma Gortler.
La FDA di solito non notifica alle riviste quando un sito che partecipa a uno studio clinico pubblicato riceve un grave avvertimento, né avvisa il pubblico della cattiva condotta di ricerca che trova.[13]
Rafael Dal-Ré, medico epidemiologo presso l’Health Research Institute-Fundación Jiménez Díaz University Hospital di Madrid, Spagna, ritiene che ciò sia preoccupante[14] e cita l’esempio del farmaco anticoagulante rivaroxaban.
L’FDA ha ispezionato i siti di sperimentazione dello studio Record 4 e ha identificato gravi carenze in otto dei 16 siti di sperimentazione dello studio.[14] Le violazioni erano così numerose e gravi che l’FDA ha escluso lo studio dalla sua pila di prove durante l’approvazione del farmaco. Ma quando lo studio è stato pubblicato su Lancet nel 2009[15] non è stata fatta alcuna menzione dei problemi di integrità dei dati e l’articolo è stato citato più di 1100 volte da altri.[14] Quando il BMJ ha chiesto un commento agli autori dello studio Record 4, alcuni hanno dichiarato di non essere pienamente consapevoli dei problemi di integrità dei dati prima delle nostre indagini. L’autore principale, Alexander Turpin, ha detto che stava cercando di ottenere maggiori informazioni dall’azienda farmaceutica. The Lancet ha dichiarato al BMJ che stava esaminando la questione.
“Se viene identificata una cattiva condotta di ricerca, la FDA può rifiutare i dati interessati dalle valutazioni di sicurezza ed efficacia del prodotto, ma poi non divulgare questi dati nell’etichettatura del prodotto”, ha aggiunto Dal-Ré.
Per Gortler è inconcepibile che la FDA nasconda queste informazioni al pubblico. “La cattiva condotta dovrebbe essere resa pubblica immediatamente. È una negligenza non farlo; è irresponsabile”, afferma.
In risposta alle critiche, l’FDA ha dichiarato di non controllare sempre tutte le pubblicazioni dei dati presentati all’agenzia, né di avere l’autorità di chiedere a una rivista di ritrattare un articolo.
La strada della riforma
Secondo Fisher, la FDA ha bisogno di maggiori risorse. “Il settore degli studi clinici è diventato un’impresa globale complessa e la FDA non ha le risorse necessarie per supervisionare tutte le ricerche in corso, anche all’interno degli Stati Uniti. L’FDA ha bisogno di migliori fondi e personale per condurre le ispezioni. Come minimo, l’agenzia deve ispezionare i siti in cui sono stati presentati reclami o preoccupazioni”, afferma l’esperta.
Gortler non è d’accordo, tuttavia, sul fatto che la FDA non disponga di risorse sufficienti. Con un budget totale di 6,1 miliardi di dollari nel 2021, suggerisce che l’agenzia deve essere più snella ed efficiente, con dipendenti interessati a migliorare la salute pubblica. “Il punto è che la FDA ha oltre 18.000 dipendenti a tempo pieno, un numero di gran lunga superiore a quello di qualsiasi altra agenzia di regolamentazione dei farmaci, quindi avrebbe potuto riqualificare e riattrezzare chiunque per far fronte alla necessità di aumentare le ispezioni”, afferma. “Metà del suo budget, circa 3 miliardi di dollari, è discrezionale, il che significa che avrebbe potuto assumere appaltatori, pensionati o riutilizzare i lavoratori esistenti. Ha scelto di non farlo. L’FDA si è limitata a sbadigliare durante la pandemia. L’intera agenzia è in panne”.
Ecco un esempio accaduto alcuni anni fa
“Sembrava che ci venisse detto di nascondere le cose”: L’approvazione dell’antibiotico Ketek da parte della FDA
Nel 2004, la FDA ha approvato il nuovo antibiotico Ketek (telitromicina) di Sanofi-Aventis per il trattamento ambulatoriale delle infezioni del tratto respiratorio acquisite in comunità. Da allora, il farmaco è stato coinvolto in centinaia di casi segnalati di gravi lesioni epatiche e decine di decessi, ha scatenato due audizioni del Congresso e ha portato a riforme dei processi dell’agenzia. Nel 2007, l’FDA ha aggiunto un’avvertenza all’etichetta del Ketek e ha rimosso tutte le indicazioni, ad eccezione della polmonite batterica.
David Ross è stato un revisore medico dell’FDA che ha condotto la revisione iniziale della sicurezza del Ketek nel 2001, nell’ambito di una carriera decennale presso il Center for Drug Evaluation and Research dell’agenzia. Nella sua revisione originale, Ross, ora professore clinico associato di medicina presso la George Washington University School of Medicine and Health Sciences, ha rilevato che i rischi di Ketek includevano lesioni epatiche e altri eventi avversi gravi, preoccupanti se si considerano i milioni di prescrizioni di antibiotici effettuate ogni anno per le infezioni del tratto respiratorio.[16]
Nel 2001, la FDA raccomandò a Sanofi-Aventis di raccogliere ulteriori dati sulla sicurezza. Sanofi-Aventis ha condotto lo Studio 3014, uno studio sulla sicurezza di 24.000 pazienti condotto in soli cinque mesi. Le risorse limitate della FDA hanno permesso di ispezionare inizialmente solo un sito su 1800.
L’agenzia ha deciso di ispezionare il sito con il maggior numero di arruolamenti, ritenendo che il mancato riscontro di problemi in quel sito avrebbe permesso di considerare puliti tutti gli altri. “L’ispettore dell’FDA ha trovato quasi subito prove di palesi frodi. Per esempio, i pazienti venivano arruolati in orari in cui la clinica era presumibilmente chiusa”, ha detto Ross.
L’ispettore ha riferito le sue scoperte all’Ufficio indagini penali dell’FDA e successivamente sono state riscontrate gravi violazioni del protocollo in diversi altri siti ad alto tasso di arruolamento. Alla fine, l’ispettore si è dichiarato colpevole di frode e ha scontato una pena detentiva di 57 mesi.
In occasione di una riunione pubblica del 2003 del comitato consultivo antinfettivi della FDA, i dati dello studio 3014 sono stati presentati al gruppo senza rivelare le numerose violazioni e i problemi di integrità dei dati riscontrati nel sito di sperimentazione iniziale, il che ha scatenato un’indagine penale. Janice Soreth, all’epoca supervisore della divisione di Ross, ha dichiarato in precedenza che non c’era alcuna intenzione di ingannare il comitato e che le violazioni non sono state divulgate per non compromettere l’indagine penale in corso.[17] Ma Ross dice di essere rimasto sconvolto: “Mi sembrava che ci fosse stato detto di nascondere le cose al comitato consultivo”.
Ignorando i problemi di integrità, il comitato ha votato 11 a 1 per raccomandare l’approvazione del Ketek. La FDA ha concesso l’approvazione del farmaco il 1° aprile 2004. In un memorandum della FDA, l’agenzia ha dichiarato che era “difficile” basarsi sullo studio 3014 per la sua approvazione a causa dei problemi di integrità dei dati, utilizzando invece le segnalazioni spontanee di eventi avversi per comprendere il profilo complessivo rischio-beneficio di Ketek, il che va contro la prassi standard di revisione dei farmaci.[18] Il primo decesso associato a Ketek per lesioni epatiche è stato segnalato alla FDA sette mesi dopo.[16]
Durante il processo di approvazione del farmaco si verificò una serie di eventi che sarebbero poi stati rivelati in un’audizione del Congresso nel 2007. Ross ha testimoniato sotto giuramento che quando nel 2004 presentò la sua revisione della sicurezza, concludendo che il Ketek comportava rischi troppo elevati per essere approvato per patologie relativamente minori come la bronchite e la sinusite, Soreth gli chiese di “ammorbidire” il linguaggio in modo da dare alla leadership “più margine di manovra”. All’udienza ha raccontato di aver inviato a Soreth una versione rivista da firmare, ma di aver messo l’originale nell’archivio elettronico senza dirglielo. La Soreth non ha testimoniato all’udienza e nega questa accusa. “Nessuno ha ordinato un cambiamento nella revisione del dottor Ross. Era libero di tenere la sua bozza originale”, ha dichiarato a The BMJ. “La sua revisione, inoltre, non comprendeva la presentazione finale di Aventis all’agenzia”.
Ross ha lasciato la divisione dopo l’approvazione del Ketek nel 2004 e poi ha lasciato la FDA nel 2006, affermando che “la FDA non ha fatto nulla per mesi e si è limitata a guardare mentre le segnalazioni di eventi avversi si accumulavano. Si sarebbero potute salvare delle vite se l’FDA avesse agito prima di quanto ha fatto per rendere noti i rischi del Ketek e per apporre un’avvertenza sul farmaco”.
Che sia Ross o Soreth ad avere ragione, la controversia sul Ketek ha portato all’FDA Amendments Act del 2007, che stabilisce che il lavoro di un revisore “non può essere modificato dalla direzione o dal revisore una volta definitivo”.
L’FDA non ha risposto quando è stata contattata dal BMJ. Un portavoce di Sanofi ha dichiarato che l’azienda si è attenuta a tutte le indagini condotte all’epoca e che non vende più Ketek.
References
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