I medici delle terapie domiciliari che l’hanno provata sul campo hanno detto che l’ivermectina è veramente “miracolosa” nel risolvere i casi di malati di COVID. Un farmaco conosciuto da decenni e che ha dato il Nobel agli scopritori. Ora lo conferma anche la prestigiosa Nature, con un articolo pubblicato il 15 giugno scorso sulla rivista-figlia The Journal of Antibiotics a firma di Asiya Kamber Zaidi e Puya Dehgani-Mobaraki. Per semplicità e a beneficio dei non addetti ai lavori riprendo, nella mia traduzione, solo le parti più semplici.

Dopo la lettura dell’articolo della prestigiosa Nature e l’esperienza dei medici e dei malati che sono “risorti” dopo l’uso del farmaco la domanda che sorge spontanea è: perché l’ivermectina con i suoi confermati benefici e la sua sicurezza, un farmaco da somministrare solo a chi ne ha bisogno, è stata messa da parte e si sta invece ossessivamente puntando quasi tutto soltanto sui vaccini la cui sicurezza a lungo termine è ignota, un farmaco che per di più è da somministrare a tutti?

 

 

Considerando l’urgenza della pandemia di COVID-19 in corso, il rilevamento di vari nuovi ceppi mutanti e il futuro potenziale riemergere di nuovi coronavirus, la riproposizione di farmaci approvati come l’ivermectina potrebbe essere degno di attenzione. 

COVID-19 ha già causato milioni di morti in tutto il mondo e ha paralizzato non solo il sistema sanitario mondiale ma anche le relazioni politiche ed economiche tra i paesi [1]. Il fatto che il virus SARS-CoV-2 sia stato ritenuto originario della fauna selvatica e possa essere “saltato” nell’uomo, non solo evidenzia i rischi futuri delle malattie trasmesse dagli animali, ma fornisce anche un importante indizio per la sua risoluzione. In un tale scenario, dove questo “salto” è stato fatto dall’animale all’uomo, sembra solo logico rivedere un farmaco che ha funzionato efficacemente contro un agente che causa la malattia ed è disponibile in una forma che è sicura per il consumo umano fin dai primi anni ’80.

L’ivermectina appartiene al gruppo delle avermectine (AVM), che è un gruppo di composti lattoni macrociclici a 16 membri scoperti all’istituto giapponese Kitasato nel 1967 durante le colture di actinomiceti con il fungo Streptomyces avermitilis [2]. Questo farmaco ha abbassato radicalmente l’incidenza della cecità fluviale e della filariasi linfatica ed è stato scoperto e sviluppato da William C. Campbell e Satoshi Ōmura per i quali hanno ricevuto il premio Nobel in fisiologia o medicina nel 2015 [3, 4]. L’ivermectina è iscritta nella lista modello dei farmaci essenziali dell’Organizzazione mondiale della sanità [5].

La riproposizione dei farmaci, il reindirizzamento dei farmaci o la riprofilatura dei farmaci è definito come l’identificazione di nuovi usi per i farmaci esistenti. I rischi di sviluppo, i costi e i fallimenti legati alla sicurezza sono ridotti con questo approccio, poiché questi farmaci hanno una formulazione ben consolidata, uno screening in vitro e in vivo, così come i profili farmacocinetici e farmacodinamici. Inoltre, le prime fasi di sperimentazione clinica di molti di questi farmaci sono state completate e possono essere aggirate per ridurre diversi anni di sviluppo. Pertanto, il repurposing dei farmaci ha il potenziale di ridurre i tempi dell’intero processo fino a 3-12 anni e ha un grande potenziale [6].

Anche se diversi farmaci hanno ricevuto l’autorizzazione per l’uso di emergenza per il trattamento della COVID-19 con dati di supporto insoddisfacenti (credo si riferiscano ai vaccini, ndr), l’ivermectina, d’altra parte, è stata messa in disparte a prescindere da sufficienti dati convincenti a sostegno del suo uso. Tuttavia, molti paesi hanno adottato l’ivermectina come una delle opzioni di trattamento di prima linea per la COVID-19.

Con i programmi di lancio dei vaccini in corso in tutto il mondo, la longevità dell’immunità offerta da questi vaccini o il loro ruolo nell’offrire protezione contro i nuovi ceppi mutanti è ancora oggetto di dibattito. L’adozione dell’Ivermectina come “ponte di sicurezza” da parte di alcuni settori della popolazione che stanno ancora aspettando il loro turno per la vaccinazione potrebbe essere considerata un’opzione “logica”.

Diversi protocolli di studi clinici avviati dai medici che miravano a valutare i risultati, come la riduzione dei dati di mortalità, la riduzione della durata della degenza in unità di terapia intensiva e/o in ospedale e l’eliminazione del virus con l’uso di ivermectina sono stati registrati sul ClinicalTrials.gov statunitense [7]. Sono disponibili anche dati in tempo reale con una meta-analisi di 55 studi fino ad oggi. Secondo i dati disponibili il 16 maggio 2021, il 100% dei 36 studi di trattamento precoce e di profilassi riporta effetti positivi (96% di tutti i 55 studi). Di questi, 26 studi mostrano miglioramenti statisticamente significativi nell’isolamento. La meta-analisi a effetti casuali con effetti raggruppati utilizzando l’esito più grave ha riportato un miglioramento del 79% e dell’85% rispettivamente per il trattamento precoce e la profilassi (RR 0,21 [0,11-0,37] e 0,15 [0,09-0,25]). I risultati erano simili dopo l’analisi di sensibilità basata sull’esclusione: 81% e 87% (RR 0,19 [0,14-0,26] e 0,13 [0,07-0,25]), e dopo la restrizione a 29 studi peer-reviewed: 82% e 88% (RR 0,18 [0,11-0,31] e 0,12 [0,05-0,30]). Miglioramenti statisticamente significativi sono stati visti per la mortalità, la ventilazione, l’ospedalizzazione, i casi e la clearance virale. Il 100% dei 17 studi randomizzati controllati (RCT) per il trattamento precoce e la profilassi riportano effetti positivi, con un miglioramento stimato del 73% e dell’83% rispettivamente (RR 0,27 [0,18-0,41] e 0,17 [0,05-0,61]), e il 93% di tutti i 28 RCT. Questi studi sono riportati nella tabella 1. La probabilità che un trattamento inefficace abbia generato risultati come positivi per i 55 studi fino ad oggi è stimata essere 1 su 23 trilioni (p = 0,000000000000043). La coerenza dei risultati positivi in un’ampia varietà di casi è stata notevole. È estremamente improbabile che i risultati osservati possano essersi verificati per caso [8].

L’ivermectina ha un rapido assorbimento orale, alta liposolubilità, è ampiamente distribuita nel corpo, metabolizzata nel fegato (sistema del citocromo P450) ed escreta quasi esclusivamente nelle feci [4]. A seguito di una dose orale standard negli esseri umani sani, raggiunge livelli plasmatici di picco in 3,4-5 ore; e l’emivita plasmatica è stata riportata da 12 a 66 ore [10]. Nonostante il suo uso diffuso, ci sono relativamente pochi studi sulla farmacocinetica di Ivermectina negli esseri umani [11]. L’ivermectina si lega fortemente alle proteine plasmatiche nei soggetti sani (93,2%) [12]. Tale “legame avido” può essere vantaggioso quando somministrato in paesi dove la malnutrizione e l’ipoalbuminemia sono comuni, portando ad una maggiore disponibilità di “frazione libera” di ivermectina [4]. L’ipoalbuminemia è un riscontro frequente nei pazienti con COVID-19 e sembra anche essere legata alla gravità del danno polmonare [13]. Pertanto, l’ivermectina potrebbe essere utile se usata in tale contesto.

Ci sono prove che supportano l’uso dell’ivermectina nel far diminuire il tasso di mortalità nei pazienti con infezione da SARS-CoV-2. Tuttavia, l’uso dell’ivermectina per via orale in un contesto ambulatoriale richiede anche linee guida rigorose e ben definite per evitare qualsiasi forma di sovradosaggio che potrebbe portare alla tossicità. Uno studio di Baudou, E et. al ha descritto due mutazioni nonsense ABCB1 umane associate a una perdita di funzione in un paziente che ha avuto una reazione avversa all’ivermectina dopo la somministrazione di una dose abituale. Questa scoperta giustifica la cautela nelle prescrizioni mediche di ivermectina e di altri substrati di ABCB1 [14].

Un’analisi dei dati in silico condotta da Choudhury et al. ha dimostrato che l’Ivermectina utilizza efficacemente la proteina spike virale, la proteasi principale, la replicasi e i recettori TMPRSS2 umani come i bersagli più possibili per eseguire la sua “efficienza antivirale” interrompendo il legame. Poiché l’Ivermectina sfrutta obiettivi proteici sia del virus che dell’uomo, questo potrebbe essere il motivo della sua eccellente efficacia in vitro contro la SARS-CoV-2 [24].

L’ivermectina, in presenza di un’infezione virale, si rivolge al componente IMPα dell’eterodimero IMP α/β1 e si lega ad esso, impedendo l’interazione con l’IMP β1, bloccando successivamente il trasporto nucleare delle proteine virali. Questo permette alla cellula di effettuare la sua normale risposta antivirale [26]. In questo caso, bisogna notare che l’attività dell’Ivermectina è viro-statica, cioè neutralizza il virus competendo per lo stesso recettore.

Si può ipotizzare che due molecole di ivermectina, reagendo tra loro in modalità “testa-coda”, possano creare un complesso idoneo ad essere considerato tale [ 28 ]. Questi ionofori consentono di neutralizzare il virus in una fase iniziale dell’infezione prima che possa aderire alle cellule ospiti ed entrarvi per sfruttare il loro macchinario biochimico per la produzione di altre particelle virali.

L’ivermectina si lega all’rdrp virale e lo interrompe. Il legame altamente efficiente dell’ivermectina a nsp14 conferma il suo ruolo nell’inibire la replicazione e l’assemblaggio virale. È noto che nsp14 è essenziale nella trascrizione e nella replicazione. Agisce come esoribonucleasi di correzione e svolge un ruolo nell’RNA virale grazie alla sua attività di metiltransferasi [35]. Inoltre, il legame altamente efficiente dell’ivermectina alla fosfoproteina N virale e alla proteina M è suggestivo del suo ruolo nell’inibire la replicazione e l’assemblaggio virale [23].

Una volta entrato nella cellula ospite, l’RNA virale viene tradotto dal ribosoma ospite in una grande “poliproteina”. Alcuni enzimi si staccano attraverso l’autoproteolisi da questa poliproteina e aiutano ulteriormente altre proteine a staccarsi e a svolgere la loro funzione per la replicazione. Uno di questi enzimi, le 3 chymotrypsin-like proteases (3’cl pro/ Mpro) ha il compito di lavorare su questa poliproteina portando altre proteine a “librarsi” e a condurre la replicazione virale. L’ivermectina si lega a questo enzima e lo interrompe. Si lega anche efficacemente a entrambe le proteine, Mpro, e in misura minore a PLpro della SARS-CoV-2; quindi, ha un ruolo nel prevenire il trattamento post-traslazionale delle poliproteine virali [23].

L’ivermectina inibisce l’importazione nucleare mediata da KPNA/KPNB1 delle proteine virali permettendo alla cellula di effettuare la sua normale risposta antivirale [30].

Inoltre, Zhang et al. hanno suggerito che l’Ivermectina inibisce la produzione di citochine infiammatorie indotta dal lipopolisaccaride (LPS) bloccando la via NF-κB e migliorando la sopravvivenza indotta dal LPS nei topi [42]. Pertanto, l’uso di Ivermectina sarebbe utile nelle impostazioni unità di terapia intensiva dove ci sono maggiori possibilità di infezioni batteriche (LPS mediate).

La “tempesta di citochine” tipica della COVID-19 grave coinvolge la sovraregolazione mediata da STAT-3 di citochine proinfiammatorie, TNFα e IL-6 nei macrofagi. Inoltre, STAT-3 induce una proteina C-reattiva che sovraregola i livelli di PAI-1. STAT-3 è direttamente responsabile dell’attivazione della trascrizione del gene IL-6 che porta ulteriormente a un aumento del TGF-β che causa la fibrosi polmonare. I recettori PD-L1 presenti sulle cellule endoteliali sono attivati da STAT-3 causando la linfopenia delle cellule T. L’ivermectina inibisce STAT-3 attraverso un’inibizione diretta che impedisce le sequele di COVID-19 [39].

La chinasi 1 attivata da p21 (PAK1) si lega fisicamente sia a JAK1 che a STAT3 e il complesso PAK1/STAT3 risultante attiva la trascrizione del gene IL-6 responsabile della tempesta di citochine in COVID-19 [ 53 ]. L’ivermectina sopprime la segnalazione Akt/mTOR e promuove la degradazione mediata dall’ubiquitina di PAK-1, compromettendo così l’attività di STAT-3 e diminuendo la produzione di IL-6 [ 54 ].

Uno studio di Zhang et al. ha dimostrato che l’ivermectina ha soppresso la produzione di IL-6 e TNFa, due componenti principali della dannosa tempesta di citochine indotta da SARS-CoV-2 e il rapporto IL-6/IL-10 “drasticamente ridotto” che modula gli esiti dell’infezione [ 42 , 55 ].

La perdita dell’olfatto è stata riportata come uno dei sintomi comuni nella COVID-19 [61]. È interessante notare che la maggior parte dei pazienti in India ha riacquistato l’olfatto dopo un breve periodo anosmico durante il loro decorso clinico. L’ivermectina è usata in India come uno dei farmaci di prima linea per il trattamento della COVID-19. Si potrebbe ipotizzare che l’Ivermectina potrebbe avere un ruolo nel ridurre il deficit olfattivo indotto dalla SARS-CoV-2.

Inoltre, il reclutamento delle cellule immunitarie, la produzione di citochine nel liquido di lavaggio broncoalveolare, la secrezione di IgE e IgG1 nel siero e l’ipersecrezione di muco da parte delle cellule caliciformi sono stati ridotti significativamente dall’ivermectina [ 63 ].

La SARS-CoV-2 è stata una causa ben nota di lesioni acute al miocardio e di danni cronici al sistema cardiovascolare nell’infezione attiva come pure nei viaggiatori di lungo corso [66]. Nagai et al. hanno dimostrato che l’Ivermectina ha aumentato la produzione di ATP mitocondriale inducendo l’espressione di Cox6a2 e mantiene l’ATP mitocondriale in condizioni di ipossia prevenendo l’ipertrofia patologica e migliorando la funzione cardiaca [67].

Conclusioni

Considerando l’urgenza della pandemia di COVID-19 in corso, il rilevamento simultaneo di vari nuovi ceppi mutanti e il futuro potenziale riemergere di nuovi coronavirus, il repurposing di farmaci approvati come Ivermectina potrebbe essere degno di attenzione.

 

 

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