di Sabino Paciolla
Maryanne Demasi, giornalista investigativa specializzata in medicina, ben nota sul questo blog per i numerosi articoli pubblicati durante la cosiddetta pandemica da COVID, ha firmato un articolo pubblicato sul sito del Brownstone Institute sulla recente autorizzazione da parte della Food and Drug Administration (FDA), l’ente statunitense che autorizza l’immissione in commercio dei farmaci, del nuovo vaccino contro l’influenza a base di mRNA prodotto da Moderna. Dunque non un vaccino tradizionale, ma uno che utlizza la nuova teccnologia a mRNA, come avvenuto per i vaccini contro il COVID-19.
Quando la scorsa settimana la FDA ha dato il via libera al nuovo vaccino antinfluenzale a mRNA di Moderna, la stampa generalista ha raccontato quasi esclusivamente una storia di efficacia. Un’analisi più approfondita dei documenti dello studio clinico, pubblicati su The New England Journal of Medicine e in parte relegati in un’appendice a pagamento, restituisce però un quadro molto più problematico, con quello che appare come un vero e proprio caso di negligenza normativa: un segnale di sicurezza statisticamente significativo, emerso con chiarezza nello studio principale, che nel resoconto ufficiale finisce per dissolversi quasi del tutto.
Un’efficacia meno impressionante di quanto sembri
Lo studio pivotale di fase 3 (denominato P304) ha coinvolto circa 40.000 adulti over 50, divisi tra il vaccino sperimentale mRNA-1010 e un vaccino antinfluenzale trivalente tradizionale. Il titolo mediatico — un’efficacia relativa del 26,6%, che a parere della Demasi è fuorviante — nasconde un dato assai più modesto: in termini assoluti, la riduzione del rischio di ammalarsi è stata solo dello 0,8%.
Il vero problema: gli eventi avversi gravi
Il dato più critico riguarda gli eventi avversi gravi (SAE), episodi solitamente abbastanza seri da comportare ricovero ospedaliero, rischio di vita, disabilità significativa o morte. Nei sei mesi di osservazione, 449 partecipanti del gruppo mRNA hanno riportato almeno un evento avverso grave, contro 389 nel gruppo di confronto: un eccesso di 60 casi, statisticamente significativo, il che significa che era improbabile che si trattasse di un caso fortuito. A fronte di soli 4 ricoveri per influenza evitati grazie al vaccino, si contano dunque 60 eventi avversi gravi in più.
Nei documenti presentati al comitato consultivo VRBPAC, la FDA ha però descritto questi eventi come “equilibrati” tra i due gruppi. Come si spiega questa discrepanza?
Il trucco statistico: aggregare per diluire
La risposta sta nel metodo di analisi. Anziché basarsi sui dati dello studio pivotale P304, la FDA ha adottato il “Riepilogo integrato sulla sicurezza” prodotto da Moderna stessa, che fondeva i risultati di quattro studi di fase 3 molto diversi tra loro (P301, P302, P303, P304), per un totale di quasi 72.000 partecipanti — studi condotti su formulazioni diverse, vaccini di confronto diversi, fasce d’età e paesi differenti, con follow-up variabile da sei mesi a un anno.
Una volta aggregati questi dati eterogenei, il tasso di eventi avversi gravi è sceso al 3,1% nel gruppo mRNA contro il 2,9% nel gruppo di controllo, una differenza sufficientemente piccola da poter essere etichettata come “equilibrata”. La stessa FDA, in un’appendice al proprio documento, ha ammesso che le differenze tra gli studi potevano generare variazioni di sicurezza non pienamente colte dall’analisi aggregata — pur scegliendo comunque di procedere in questo modo. I dati grezzi mostrano che lo squilibrio era assente nei primi 28 giorni, ma è emerso con chiarezza nei mesi successivi, proprio quando l’agenzia è passata dall’analisi del solo studio pivotale a quella aggregata.
Un segnale anche sulla mortalità
L’aggregazione ha oscurato anche un dato inquietante sulla mortalità complessiva: nello studio P304 (quello importante) si sono registrati 40 decessi nel gruppo mRNA contro 34 nel gruppo di confronto. Nello studio precedente, P303, i decessi risultavano sistematicamente più numerosi nel braccio mRNA in tutti e tre i sottostudi (5 contro 1, 3 contro 2, 3 contro 1); in un caso, i ricercatori di Moderna stessi avevano attribuito uno di questi decessi al vaccino.
«Nel loro insieme – scrive la Demasi -, questi dati sollevano serie preoccupazioni riguardo a un possibile eccesso di mortalità nei gruppi trattati con mRNA — un andamento che la FDA non ha evidenziato.»
Doppio standard tra efficacia e sicurezza
Il punto più controverso riguarda la coerenza metodologica. Per calcolare l’efficacia, la FDA si è attenuta rigorosamente ai dati del solo studio pivotale, l’unico a testare la formulazione effettivamente autorizzata. Se avesse aggregato anche quei dati, includendo studi precedenti con risultati più deboli o persino negativi, la cifra di efficacia sarebbe stata quasi certamente inferiore. Per la sicurezza, invece, ha fatto l’opposto: ha scelto l’aggregazione, l’unico approccio capace di diluire un segnale altrimenti evidente.
Chi protegge davvero il pubblico?
Il quadro che emerge solleva, secondo la Demsai, una domanda di fondo sul ruolo dell’agenzia regolatoria: quando la FDA accetta il disegno dello studio del produttore, in questo caso Moderna, ne adotta le analisi e ne convalida metodi statistici che finiscono per attenuare un segnale di sicurezza, a chi spetta davvero il compito di proteggere il pubblico dai rischi?
Maryanne Demasi, borsista Brownstone 2023, è una giornalista investigativa specializzata in medicina, titolare di un dottorato di ricerca in reumatologia, che scrive per testate online e riviste mediche di primo piano. Per oltre un decennio ha realizzato documentari televisivi per l’Australian Broadcasting Corporation (ABC) e ha lavorato come autrice di discorsi e consulente politica per il ministro della Scienza del South Australia.
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Molto interessante. Oltre a questi bias statistici importanti, va anche considerato il fatto che (come si è visto per i vaccini a mRNA per COVID), gran parte degli effetti avversi emergono a medio/lungo termine. Ovviamente, per questo nuovo vaccino antinfluenzale non vi è un sufficiente follow-up.