“Non sappiamo davvero nulla sull’entità del suo beneficio o del suo rischio nelle persone vaccinate, per non parlare della vaccinazione tripla o quadrupla”, mi ha detto Walid Gellad, che dirige il Centro di Politica Farmaceutica e Prescrizione dell’Università di Pittsburgh. Senza queste informazioni, se un medico deve decidere se prescrivere il Paxlovid a un paziente idoneo, “fa la sua migliore ipotesi”, ha detto Gellad.

Del Paxlovid, prodotto dalla Pfizer, avevamo già parlato qui, ora vi propongo un altro articolo. La parte più buffa di questo articolo è la frase finale che credo sia attribuita ai medici intervistati. Infatti, a fronte di un buio assoluto sui dati di questo farmaco sperimentale si conclude: ” Per ora, Paxlovid è la scelta migliore”.

L’altra cosa curiosa è che la Pfizer propone di curare la COVID presa dopo l’inoculazione del suo vaccino con un farmaco che dopo la cura non garantisce che non si riprenda la COVID.  Infatti, si assiste al curioso effetto del “rimbalzo da Paxlovid”.

L’articolo che vi propongo è scritto da Rachel Gutman ed è stato pubblicato su The Atlantic. La traduzione è mia. 

 

paxlovid

 

I primi dati sul Paxlovid, pubblicati lo scorso novembre, indicavano che l’antivirale COVID avrebbe ridotto il rischio di ospedalizzazione e di morte dell’89%. Gli esperti hanno definito il farmaco “una svolta epocale”, “miracoloso” e “il più grande progresso nella pandemia dopo i vaccini”. “La notizia di oggi è una vera e propria svolta”, ha dichiarato Albert Bourla, amministratore delegato della Pfizer, che produce il farmaco. Le pillole sono “una svolta”, ha ripetuto il presidente Joe Biden qualche mese dopo.

Ora, finalmente, il gioco è cambiato. Il governo ha ordinato 20 milioni di dosi di Paxlovid, impegnando la metà dei 10 miliardi di dollari di finanziamenti aggiuntivi per il COVID che sono in corso di negoziazione al Senato; e Pfizer afferma che il numero di pazienti che assumono il farmaco è aumentato di 10 volte tra la metà di febbraio e la fine di aprile.

Ma con il diffondersi del trattamento, cresce anche la confusione sulla sua efficacia e sui suoi effetti collaterali. I pazienti hanno lamentato un sapore amaro e metallico, o simile al succo di pompelmo mescolato al sapone, per tutto il tempo in cui hanno assunto il farmaco. Inoltre, alcuni hanno riferito di aver manifestato una seconda serie di sintomi e di essere tornati ad essere positivi al test, una volta terminate le pillole, un fenomeno che è diventato noto come “rimbalzo da Paxlovid”. Nel frattempo, la Pfizer non ha mai pubblicato dati definitivi sull’uso del farmaco da parte dei pazienti vaccinati, lasciando ai professionisti del settore medico poche informazioni sul funzionamento del farmaco per le persone che hanno ricevuto il vaccino, ovvero la maggior parte della popolazione adulta degli Stati Uniti. “A questo punto, ci affidiamo tutti alla speranza”, mi ha detto Reshma Ramachandran, medico di famiglia a Yale.

Un singolo paziente non saprà mai se il Paxlovid ha funzionato per lui, perché non potrà mai dire quanto si sarebbe ammalato se non avesse preso le pillole. Se il farmaco non fa molto per le persone vaccinate – se non ha effetti significativi sul rischio di malattie gravi e non aiuta a risolvere i sintomi – allora distribuirlo su larga scala potrebbe essere uno spreco delle scarse risorse che gli Stati Uniti hanno impegnato per combattere la pandemia, per non parlare del tempo dei medici e del senso del gusto dei pazienti. E poiché le persone appena guarite dal COVID potrebbero ragionevolmente credere di essere al sicuro e mescolarsi con disinvoltura, i casi di rimbalzo a sorpresa del Paxlovid potrebbero finire per causare un’ulteriore trasmissione. “Continuiamo a monitorare i dati dei nostri studi clinici in corso e la sorveglianza della sicurezza post-autorizzazione”, mi ha detto un portavoce di Pfizer in un’e-mail, notando che i casi di rimbalzo virale “sono stati segnalati a un ritmo coerente con le osservazioni” dello studio clinico pubblicato dall’azienda.

L’alterazione del gusto (alias disgeusia) è il più semplice dei misteri di Paxlovid, perché qualsiasi improvvisa comparsa di sapore di pompelmo saponato può essere attribuita all’antivirale con una discreta sicurezza. Nell’unico studio pubblicato sul farmaco, condotto su pazienti non vaccinati e ad alto rischio, Pfizer ha riscontrato che il 5,6% di chi ha assunto Paxlovid ha manifestato disgeusia, rispetto allo 0,3% di chi ha ricevuto il placebo. Se si applica questa percentuale alle centinaia di migliaia di persone che hanno ricevuto il farmaco, ci si potrebbe aspettare di vedere alcune decine di migliaia di casi. Considerato il modo in cui le persone amano lamentarsi sui social media, questo effetto collaterale potrebbe benissimo sembrare che si verifichi in molti più di uno su 18 pazienti. Forse tutto ciò che sta accadendo è che gli eventi rari sembrano comuni su larga scala. Forse! Ma nel corso delle mie relazioni ho sentito decine di pazienti che hanno assunto il farmaco e tutti mi hanno detto di aver sofferto almeno di una lieve disgeusia. Paul Sax, direttore clinico della Divisione di Malattie Infettive del Brigham and Women’s Hospital, mi ha detto che sospetta che “molto più della metà” delle persone che hanno assunto Paxlovid abbia provato questo sapore.

Per quanto riguarda il rimbalzo, un dirigente di Pfizer ha dichiarato questo mese, nel corso di una conference call sui risultati finanziari, che l’azienda ha dato un “esame preliminare” ai dati dello studio e ha concluso che le cariche virali sono risalite in circa il 2% dei pazienti. Ha anche detto che hanno visto “la stessa percentuale, o quasi, nel braccio placebo”. (Questi risultati non sono stati pubblicati). “I rapporti dell’inizio della pandemia suggeriscono che alcuni partecipanti presentano fluttuazioni nell’RNA virale nasale, e queste fluttuazioni potrebbero essere un fenomeno [sic] della malattia stessa”, mi ha detto il portavoce della Pfizer. In ogni caso, se si applica il tasso misurato del 2% alla popolazione che ha assunto il farmaco, ci si aspetta che a questo punto migliaia di persone abbiano sperimentato il rimbalzo di Paxlovid (e molti, molti più casi di rimbalzo si sono verificati tra tutti i pazienti COVID che non lo hanno assunto).

Il numero reale è… beh, non abbiamo praticamente idea di quale sia il numero reale. Il governo federale non tiene traccia dei casi di rimbalzo da Paxlovid in nessun database pubblico e martedì il CDC ha pubblicato un avviso in cui afferma che l’agenzia non sa se la ricomparsa dei sintomi possa essere collegata al farmaco. L’agenzia ha anche chiarito che “Paxlovid continua a essere raccomandato per il trattamento precoce della COVID-19 da lieve a moderata tra le persone ad alto rischio di progressione verso la malattia grave” e che chiunque abbia un rimbalzo dovrebbe isolarsi per altri cinque giorni. Nessun ricercatore ha ancora pubblicato studi che misurino la prevalenza del rebound, ma un buon numero di medici e di pazienti affetti da Paxlovid sono convinti che sia superiore al 2%. “Credere a quel numero sarebbe stato come non credere ai miei occhi”, mi ha detto Bob Wachter, presidente della facoltà di medicina dell’UC San Francisco.

Nel tentativo di fare un po’ di chiarezza, Wachter ha deciso di fare un sondaggio tra i suoi contatti di Twitter per sapere se avessero preso il Paxlovid e se si fossero ripresi. (Sono legalmente obbligato a dirvi che i sondaggi su Twitter non sono né scientifici né particolarmente affidabili, cosa che Wachter sa perfettamente). Degli intervistati che hanno dichiarato di aver preso il Paxlovid, il 45% si è ripreso; Wachter ha detto di ritenere che la percentuale reale sia più vicina al 10 o al 20%. Poche ore dopo la nostra conversazione, Wachter ha twittato che sua moglie, che aveva da poco terminato un ciclo di somministrazione dell’antivirale ed era guarita dalla COVID, era appena risultata nuovamente positiva.

In breve, i risultati degli studi clinici di Pfizer potrebbero non corrispondere all’esperienza reale di medici e pazienti. Quando ho chiesto all’azienda il perché, il portavoce ha risposto: “Non possiamo fare ipotesi sul perché alcune persone possano o meno manifestare disgeusia, ma possiamo ribadire che il 5,6% dei partecipanti a uno studio clinico ben controllato ha manifestato questo evento rispetto allo 0,3% del braccio placebo”. Per quanto riguarda il rimbalzo, l’azienda continua a monitorare i dati, ma non ha ancora riscontrato numeri inaspettati. “Stiamo esaminando attivamente i dati, ma finora non abbiamo riscontrato un’associazione con la successiva malattia grave (cioè l’ospedalizzazione o la morte)”, ha aggiunto.

Le discrepanze tra i dati dello studio e l’esperienza del mondo reale potrebbero derivare dalla tempistica della ricerca originale. Pfizer ha annunciato i risultati all’inizio di novembre, il che significa che i partecipanti hanno ricevuto Paxlovid per aiutare a combattere le infezioni causate dalla variante Delta, che oggi non è altro che uno spiacevole ricordo. Attualmente nelle vie respiratorie degli americani circolano tre sottovarianti Omicron. Forse una di esse causa semplicemente più casi di rimbalzo di quanto non abbia fatto Delta, mantenendo i livelli virali abbastanza alti che cinque giorni di terapia antivirale non sono sufficienti a debellarli. Anthony Fauci ha annunciato la scorsa settimana che il National Institutes of Health è in trattativa con Pfizer per testare un ciclo più lungo di Paxlovid, per vedere se riduce i tassi di rimbalzo. (Nel frattempo, Bourla, amministratore delegato di Pfizer, ha suggerito che coloro che sperimentano un rebound dovrebbero semplicemente assumere un altro ciclo di Paxlovid. Ma la FDA non è stata entusiasta dell’idea.

Lo stato di immunizzazione dei pazienti rimane la differenza più evidente tra lo studio clinico pubblicato da Pfizer e la realtà attuale. Quello studio è stato condotto esclusivamente su partecipanti non vaccinati che erano ad alto rischio di complicazioni da COVID. Il farmaco è ora autorizzato per l’uso in pazienti vaccinati e non vaccinati. Questo potrebbe spiegare l’apparente divario nella prevalenza dei cattivi sapori e dei rimbalzi? Ali Ellebedy, immunologo della Washington University di St. Louis, mi ha detto che non riesce a immaginare un legame diretto tra la vaccinazione e il rimbalzo o la disgeusia da Paxlovid. Semmai, ha detto, i principi immunologici suggeriscono che, rispetto alle persone non vaccinate, i vaccinati dovrebbero avere meno casi di rimbalzo, non di più. D’altra parte, “con il COVID negli ultimi due anni e mezzo, ci siamo sbagliati – io mi sono sbagliato – così tante volte”, ha detto.

I medici sono certamente ansiosi di sapere quanti dei loro pazienti vaccinati sperimentano il rimbalzo di Paxlovid. Ma a un livello più elementare, sono ansiosi di sapere quanto il farmaco funzioni nelle persone vaccinate. “Non sappiamo davvero nulla sull’entità del suo beneficio o del suo rischio nelle persone vaccinate, per non parlare della vaccinazione tripla o quadrupla”, mi ha detto Walid Gellad, che dirige il Centro di Politica Farmaceutica e Prescrizione dell’Università di Pittsburgh. Senza queste informazioni, se un medico deve decidere se prescrivere il Paxlovid a un paziente idoneo, “fa la sua migliore ipotesi”, ha detto Gellad.

Pfizer ha accennato ad alcuni risultati eccezionali in persone vaccinate, ma nessun dato è stato reso pubblico. Inoltre, a dicembre l’azienda aveva dichiarato di aver terminato l’arruolamento dei partecipanti a uno studio di follow-up di Paxlovid in persone che non sono ad alto rischio di COVID grave. Ma poi, qualche mese dopo, ha modificato i criteri di ammissibilità per escludere chiunque avesse ricevuto una dose di vaccino nei 12 mesi precedenti.

Oggi, questo studio di follow-up è ancora elencato come in fase di “reclutamento” su ClinicalTrials.gov. Reshma Ramachandran ha detto che i cambiamenti sono una “bandiera rossa” che indica che Pfizer potrebbe aver scoperto alcuni risultati preliminari tra i partecipanti vaccinati che non erano così lusinghieri. David Boulware, esperto di sperimentazione clinica presso l’Università del Minnesota, mi ha detto che secondo lui la motivazione delle azioni di Pfizer è “abbastanza ovvia”: L’azienda avrà più facilità a dimostrare che il farmaco funziona nelle persone che hanno maggiori probabilità di essere ricoverate in ospedale, cioè i non vaccinati (e quelli le cui vaccinazioni risalgono a più di un anno prima). “Da un punto di vista di ricerca pura, posso capire esattamente perché l’hanno fatto. Ma dal punto di vista della salute pubblica e dell’essere un medico, è un’idea terribile”. Il portavoce di Pfizer mi ha detto che l’azienda ha limitato l’arruolamento ai pazienti che non avevano ricevuto una dose di vaccino da almeno un anno per “arricchire la popolazione dello studio di individui la cui immunità potrebbe essere in declino e che potrebbero essere ad alto rischio di COVID-19 grave, ospedalizzazione o morte”.

Per prendere le migliori decisioni possibili riguardo alla prescrizione di Paxlovid, i medici e i pazienti dovrebbero capire quanto siano comuni i rimbalzi, se il farmaco li causa e se le persone sono infettive durante il periodo di rimbalzo. Dovrebbero anche sapere se il farmaco ha qualche beneficio significativo per le persone che hanno ricevuto una dose di vaccino primario o un richiamo da maggio 2021. Boulware ha detto che si aspetta che i ricercatori del Regno Unito abbiano dati sull’efficacia di Paxlovid nelle persone vaccinate entro i prossimi due mesi. Gellad è anche ansioso di sapere se Paxlovid aiuta a prevenire la COVID lunga, un’ipotesi che per definizione richiederebbe mesi o anni per essere testata. Ali Ellebedy è curioso di sapere se l’assunzione di Paxlovid attenui la risposta immunitaria del paziente al virus e quindi possa renderlo più vulnerabile al prossimo contatto.

In attesa di una risposta a queste domande, gli operatori con cui ho parlato sono tutti propensi a prescrivere Paxlovid. “Come prescrittore sei bloccato”, ha detto Gellad. I medici potrebbero aspettare e consigliare ai loro pazienti vaccinati di non assumere il farmaco fino a quando non saranno certi che sarà utile, ma le persone vaccinate continuano ad ammalarsi, a sviluppare il long COVID, a finire in ospedale e a morire. Per trovare un equilibrio tra cautela e azione, Ramachandran ha detto che quando prescrive il Paxlovid ai suoi pazienti vaccinati, spiega anche che gli studi clinici non sono stati condotti su persone come loro, e quindi non si sa esattamente cosa otterranno dal farmaco. “Quando cerchiamo di trovare delle opzioni per la COVID-19, soprattutto per il trattamento, abbiamo solo poche opzioni”, ha detto. Per ora, Paxlovid è la scelta migliore.

 


 

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