L’occlusione vascolare retinica può accadere addirittura nei 2 anni dopo la vaccinazione COVID. Di seguito riporto la Sintesi e la Discussione di uno studio a firma di vari autori delle università di Taiwan e Stanford di cui il ricercatore è Jing-Xing Li. Lo studio è stato pubblicato su Nature. Ecco i due capitoli nella mia traduzione. 

 

occlusione vascolare retinica
occlusione vascolare retinica

 

Sintesi

I vaccini contro il Coronavirus 2019 (COVID-19) sono associati a diverse manifestazioni oculari. Sono state riportate evidenze emergenti; tuttavia, la causalità tra le due cose è discutibile. Il nostro obiettivo è stato quello di indagare il rischio di occlusione vascolare retinica dopo la vaccinazione COVID-19. Questo studio di coorte retrospettivo ha utilizzato la rete globale TriNetX e ha incluso individui vaccinati con il vaccino COVID-19 tra gennaio 2020 e dicembre 2022. Sono stati esclusi i soggetti con una storia di occlusione vascolare retinica o quelli che hanno utilizzato farmaci sistemici potenzialmente in grado di influenzare la coagulazione del sangue prima della vaccinazione. Per confrontare il rischio di occlusione vascolare retinica, abbiamo utilizzato modelli di Cox proportional hazards aggiustati per multivariabili dopo aver eseguito un matching 1:1 del punteggio di propensione tra le coorti vaccinate e non vaccinate. I soggetti con vaccinazione COVID-19 avevano un rischio maggiore di tutte le forme di occlusione vascolare retinica nei 2 anni successivi alla vaccinazione, con un hazard ratio complessivo di 2,19 (intervallo di confidenza al 95% 2,00-2,39). L’incidenza cumulativa di occlusione vascolare retinica era significativamente più alta nella coorte vaccinata rispetto a quella non vaccinata, 2 anni e 12 settimane dopo la vaccinazione. Il rischio di occlusione vascolare retinica è aumentato significativamente nelle prime 2 settimane dopo la vaccinazione e si è mantenuto per 12 settimane. Inoltre, i soggetti con prima e seconda dose di BNT162b2 e mRNA-1273 presentavano un rischio significativamente maggiore di occlusione vascolare retinica 2 anni dopo la vaccinazione, mentre non è stata rilevata alcuna disparità tra marca e dose di vaccini. Questo ampio studio multicentrico rafforza i risultati di casi precedenti. L’occlusione vascolare retinica potrebbe non essere un reperto casuale dopo la vaccinazione con COVID-19.

 

Discussione

Abbiamo dimostrato un rischio e un tasso di incidenza più elevati di occlusione vascolare retinica in seguito alla vaccinazione COVID-19, dopo l’aggiustamento per i potenziali fattori confondenti18. Il rischio di occlusione vascolare retinica, ad eccezione di CRAO, è stato prontamente osservato nei soggetti che hanno ricevuto il vaccino contro la SARS-CoV-2. I fattori di rischio per l’occlusione vascolare retinica includono il diabete, l’ipertensione, l’obesità, la coronaropatia e l’ictus19,20,21. Per garantire l’affidabilità dei risultati, abbiamo opportunamente bilanciato le caratteristiche di base in entrambe le coorti prima dell’analisi.

È stata dimostrata l’ampia diffusione della trombosi microvascolare nei pazienti COVID-19 22. La vaccinazione con ChAdOx1 (AstraZeneca, ndr) nCoV-19 può provocare il raro sviluppo di trombocitopenia immune mediata da anticorpi attivatori di piastrine contro il fattore 4 (PF4), che imita clinicamente la trombocitopenia autoimmune indotta da eparina23. Un ampio studio di coorte24 ha dimostrato che il rischio di TEV è leggermente aumentato di 1,10 volte 8-14 giorni dopo la vaccinazione con ChAdOx1 nCoV-19, ma non ha riscontrato alcuna differenza per i soggetti a cui è stata somministrata la vaccinazione con BNT162b2 (Pfizer, ndr); il rischio di TEV dopo la vaccinazione con ChAdOx1 nCoV-19 e BNT162b2 è aumentato rispettivamente di 1,21 volte e 1,06 volte.

La trombosi che si manifesta prima della trombocitopenia viene definita trombocitopenia immune indotta da vaccino (VITT). Due vaccinazioni basate su vettori adenovirali, ChAdOx1 nCoV-19 e Ad26.COV2.S (Johnson and Johnson, ndr), sono state associate allo sviluppo di VITT. La trombosi del seno venoso cerebrale VITT è prevalentemente dovuta a vaccini con vettori virali adenovirus. È stato ipotizzato che il meccanismo patologico della trombosi comporti una risposta innata o adattativa, che coinvolge l’attivazione di cellule B e T e che le cellule T CD4 siano essenziali per regolare la produzione di anticorpi PF4/eparina-specifici25.

La VITT è una complicanza avversa molto rara e pericolosa per la vita, con un tasso di mortalità complessivo del 23% 26. Alcuni coadiuvanti e tecniche di somministrazione di vaccini infiammatori possono indurre il reclutamento di cellule immunitarie durante la VITT. Gli anticorpi che rilevano il PF4 legato alle piastrine sono la causa della VITT. Questi anticorpi sono molecole di immunoglobulina G (IgG) che attivano le piastrine legandosi al FcγIIa piastrinico con una modesta affinità27. La VITT appare tipicamente come trombosi non comuni (trombosi del seno venoso cerebrale e trombosi della vena splancnica), sebbene possa anche manifestarsi come trombosi tipiche (ictus, embolia polmonare e trombosi venosa profonda) con grave trombocitopenia.

La sindrome da trombosi con trombocitopenia (TTS) è un nome descrittivo più generale per la sindrome da trombosi e trombocitopenia di qualsiasi causa conseguente alla vaccinazione con COVID-19. Alcuni individui con TTS possono non essere stati valutati per gli anticorpi anti-PF4 o avere cause di trombosi e trombocitopenia diverse dalla VITT, come la sindrome antifosfolipidica, la trombosi e la trombocitopenia associate al cancro, la porpora trombotica trombocitopenica o la coagulazione intravascolare disseminata.

Una serie di 65 individui con VITT confermata sierologicamente che hanno ripetuto i test funzionali nel tempo ha riscontrato che i test funzionali sono diventati negativi nel 74% degli individui, a una mediana di 15,5 settimane (95% Cl, 5-28 settimane)28. La VITT svolge un ruolo fondamentale nella malattia vascolare retinica e può spiegare il rischio significativamente aumentato di tutte le forme di occlusione vascolare retinica a 12 settimane osservato nell’analisi di sottogruppo. Esaminando il cambiamento temporale del rischio di occlusione vascolare retinica, che è aumentato significativamente poco dopo la vaccinazione, soprattutto BRAO e BRVO. I rischi più elevati dei sottotipi di occlusione vascolare retinica sono variati. Il periodo più rischioso dopo la vaccinazione COVID per BRAO, BRVO, CRAO e CRVO è stato rispettivamente di 6, 3, 15 e 45 giorni. Per BRAO e BRVO, l’embolia diretta può essere il meccanismo preferito, mentre per CRAO e CRVO, la causa può essere la VITT secondaria all’immunizzazione. La VITT ha una predilezione per la trombosi venosa nel SNC, nelle vene splancniche o surrenali, con pazienti che presentano segni neurologici oltre a febbre e lievi ecchimosi già a partire da 4-28 e fino a 30 giorni dopo la vaccinazione con il vaccino COVID-19. La letteratura in materia è estremamente limitata29.

Lareb30 dei Paesi Bassi ha dimostrato che il tasso di incidenza di VITT e TTS nei soggetti che hanno ricevuto il vaccino ChAdOx1-S è stato di 7,7 per milione di vaccinazioni. Tra questi, 13,4 per milione di persone che hanno ricevuto la prima dose e 1,7 per milione di persone che hanno ricevuto la seconda dose. I tassi di occlusione vascolare retinica riportati per Ad26.COV2.S, BNT162b2 e mRNA-1273 (Moderna, ndr) per milione di vaccini sono stati rispettivamente di 5,7, 0,05 e 0,2. Il Centro olandese di farmacovigilanza Lareb ha ricevuto tre segnalazioni di VITT/TTS con BNT162b2 e mRNA-1273; tuttavia, le associazioni non sono sufficientemente forti. Un ampio studio di coorte internazionale31 ha dimostrato un rischio maggiore del 30% di trombocitopenia dopo una singola dose di vaccino ChAdOx1-S, nonché una tendenza all’aumento del rischio di TTS venosa dopo la vaccinazione con Ad26.COV2.S (J&J, ndr) rispetto a BNT162b2. In questo studio, sebbene sia stato osservato un rischio maggiore di occlusione vascolare retinica nei riceventi di Ad26.COV2.S nei periodi di 2 anni e 12 settimane, non vi è un aumento significativo. È interessante notare che il rischio è più pronunciato dopo l’immunizzazione con Ad26.COV2.S rispetto a BNT162b2 o mRNA-1273.

Il genoma del SARS-CoV-2 codifica dieci geni, due terzi dei quali non strutturali. L’altro terzo del genoma comprende quattro geni strutturali principali, tra cui le proteine della punta, dell’involucro, della matrice e del nucleocapside, oltre a cinque proteine ausiliarie32. I vaccini a RNA messaggero contengono mRNA completamente funzionali che possono essere tradotti direttamente nella proteina S33,34 . BNT162b2 e mRNA-1273, due vaccini a mRNA attualmente in uso, sono tecnologicamente molto simili. Comprendono sequenze ottimizzate per la produzione efficace dell’intera proteina S e utilizzano l’effettiva sequenza segnale per la sua biosintesi. Il mimetismo molecolare della proteina S, che condivide l’omologia di sequenza con le proteine umane, può svolgere un ruolo centrale nell’occlusione vascolare retinica35.

La prevalenza globale di RVO, BRVO e CRVO nei soggetti di età compresa tra 30 e 89 anni è stata dello 0,77%, 0,64% e 0,13%36. Negli Stati Uniti, la prevalenza di RVO, BRVO e CRVO è rispettivamente dello 0,7%-0,8%, 0,6% e 0,1%-0,2%37,38 . Tuttavia, gli studi sulla prevalenza della RAO sono limitati. Lo studio attuale ha rivelato una forte correlazione tra la vaccinazione con un vaccino a mRNA e l’occlusione vascolare retinica. Tuttavia, raccomandiamo che i soggetti senza una storia di grave reazione allergica a qualsiasi componente del vaccino siano vaccinati per proteggersi contro il COVID-19, a causa della mancanza di una sicura causalità tra occlusione vascolare retinica e vaccinazioni. Sulla base dei rapporti ufficiali sui decessi dovuti alla COVID-19, si stima che le vaccinazioni abbiano evitato 14,4 milioni di decessi in eccesso dovuti alla COVID-19 in tutto il mondo tra il dicembre 2020 e il dicembre 202139. Pertanto, la vaccinazione è il metodo più efficace per prevenire la diffusione della SARS-CoV-2.

Il numero di complicazioni oftalmiche segnalate è rimasto basso e l’occlusione vascolare retinica correlata al vaccino è molto rara, nonostante il numero di vaccinazioni COVID-19 sia enorme. Al 2 agosto 2022, 223,04 milioni di persone avevano completato una serie primaria di vaccini COVID-19 negli Stati Uniti39. Tuttavia, suggeriamo che i pazienti che assumono farmaci che possono alterare l’osmolarità del sangue debbano essere consapevoli di questa possibilità di effetti avversi. Sono necessarie ulteriori ricerche per trarre una conclusione solida sull’associazione tra occlusione vascolare retinica e vaccini COVID-19.

 

Punti di forza e di debolezza

I casi emergenti di occlusione vascolare retinica in ambito ambulatoriale ci hanno spinto ad affrontare questo problema. Tuttavia, poiché questo è il primo studio su questo argomento, queste scoperte potrebbero avere un impatto significativo sulla salute pubblica. Per garantire la validità dell’analisi, abbiamo condotto una valutazione completa dei fattori confondenti. Tuttavia, questo studio presenta diverse limitazioni. In primo luogo, poiché l’esistenza di un’occlusione vascolare retinica era definita da codici diagnostici, l’accuratezza diagnostica non può essere ulteriormente confermata. In secondo luogo, l’HR può essere calcolato utilizzando il database TriNetX; tuttavia, il p-value non viene fornito. In terzo luogo, nonostante il fatto che siano state tenute in considerazione molteplici variabili confondenti, è possibile che esistano ancora variabili confondenti residue che influenzano i risultati. Sono necessarie ulteriori indagini cliniche per convalidare l’efficacia della vaccinazione con mRNA contro l’occlusione vascolare retinica. In quarto luogo, è più difficile che le persone svantaggiate ricorrano all’assistenza medica in caso di pandemia COVID-19, poiché non sono tenute a pagare i vaccini COVID-19. Inoltre, l’occlusione vascolare retinica può essere causata dalla presenza di un’infezione da parte della retina. Inoltre, l’occlusione vascolare retinica senza sintomi o con sintomi lievi può non essere notata. Pertanto, la sotto-segnalazione dell’occlusione vascolare retinica e della vaccinazione può in qualche misura influenzare lo studio. Infine, TriNetX raccoglie informazioni sui pazienti solo quando questi ricevono cure da una delle organizzazioni sanitarie partecipanti. L’inclusione di cure ottenute da altre istituzioni non è stata possibile in questa analisi. La perdita di follow-up può potenzialmente distorcere le distribuzioni delle covariate e degli esiti. In breve, i dati devono essere valutati in modo critico e cauto a causa della natura retrospettiva di questa indagine.

Questa coorte su larga scala della durata di due anni ha studiato l’associazione tra occlusione vascolare retinica e vaccinazione COVID-19. È stato osservato un aumento del rischio di occlusione vascolare retinica di 2,19 volte dopo la vaccinazione con COVID-19. Le prove limitate e la bassa frequenza della malattia hanno complicato la definizione di un’associazione definitiva tra i due fenomeni. I risultati attuali supportano le conclusioni di questa serie di casi. Ciò sottolinea la necessità di uno studio approfondito e che gli oftalmologi prendano in considerazione la probabilità di occlusione vascolare retinica in pazienti vulnerabili in seguito alla somministrazione del vaccino COVID-19. Si suggerisce la vaccinazione per proteggersi dal COVID-19, poiché l’incidenza di occlusione vascolare retinica rimane estremamente bassa.

 


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