David Allely è uno studente di medicina del terzo anno al Mount Sinai di New York. In questo saggio analizza il recente studio di Singapore pubblicato sul NEJM, in cui si sostiene che vaccinare i bambini dai 5 agli 11 anni abbassa il rischio di ospedalizzazione dell’83%. Allely valuta questa affermazione e la sua rilevanza per i bambini statunitensi.

Vinay Prasad

(L’articolo di David Allely è stato pubblicato sul substack di Vinary Prasad, e ve lo propongo nella mia traduzione)

 

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I metodi contano: Un’analisi dello studio di Singapore del NEJM che afferma i benefici dei vaccini nei bambini di età compresa tra i 5 e gli 11 anni

A cura di: David Allely

 

Il New England Journal of Medicine (NEJM) è una delle riviste più prestigiose al mondo. Pubblica regolarmente episodi di podcast in cui gli esperti discutono di linee guida, studi clinici e questioni attuali in medicina. Recentemente ho ascoltato una discussione con Eric J. Rubin, M.D., Ph.D., Lindsey R. Baden, M.D., Ashish K. Jha, M.D., M.P.H., e Stephen Morrissey, Ph.D. La discussione era intitolata “Uno sguardo alla strategia Covid-19 del governo statunitense”.

Mi concentrerò su uno studio da loro discusso, pubblicato sulla rivista. Secondo il Dr. Jha, il risultato principale è stato una riduzione dell’82,7% dei ricoveri ospedalieri grazie al vaccino di Pfizer. Si tratta di un risultato già di per sé impressionante, quindi vediamo come ci si è arrivati.

Si trattava di uno studio osservazionale su bambini di età compresa tra i 5 e gli 11 anni a Singapore. È durato 11 settimane. L’adozione dei vaccini è stata forte nella popolazione, con il 67,7% della popolazione completamente vaccinata alla fine dello studio e un altro 12% parzialmente vaccinato. Rimaneva il 20,3% dei bambini non vaccinati all’8 aprile.

Ci sono sempre degli aspetti da tenere in considerazione in uno studio come questo. Questi possono essere riassunti in un’unica domanda: C’è qualche differenza tra i bambini che hanno ricevuto il vaccino e quelli che non l’hanno ricevuto?

Questa domanda rivela perché gli studi controllati randomizzati (RCT) sono il gold standard per le prove. Se i bambini che non sono stati vaccinati si comportano in modo da avere maggiori probabilità di contrarre la COVID-19, questa sarebbe una variabile confondente. L’obiettivo di qualsiasi studio è quello di stabilire un certo livello di causalità. X diminuisce la probabilità di Y – la vaccinazione diminuisce la probabilità di infezione/ospedalizzazione.

Gli RCT non sono tipicamente utilizzati per gli studi che stabiliscono i danni – un esempio banale è il fumo di sigaretta e il cancro ai polmoni – ma sono spesso utilizzati per gli studi che valutano se gli interventi migliorano le condizioni delle persone. Quando ci affidiamo agli studi osservazionali per sostenere i trattamenti, è bene tenere presente la loro intrinseca debolezza. Detto questo, passiamo allo studio.

Titolo dello studio: “Efficacia del vaccino BNT162b2 contro l’Omicron nei bambini dai 5 agli 11 anni di età”.

Tipo di studio: Osservazionale

Calendario: Dal 21 gennaio all’8 aprile 2022. (<3 mesi)

Popolazione: 255.936 bambini di età compresa tra i 5 e gli 11 anni di Singapore soddisfacevano i criteri dello studio. Non sono stati inclusi i bambini con infezione precedente.

Nota: l’esclusione dei bambini precedentemente infettati è un tema comune a molti studi in questo settore. Questo rappresenta un enorme asterisco per ovvie ragioni. È impossibile applicare le conclusioni di questo studio a una popolazione con una diffusa infezione pregressa, come gli Stati Uniti. A dicembre 2021, il 75% dei bambini statunitensi di età compresa tra 0 e 11 anni era stato precedentemente infettato da Covid, secondo il CDC. È ragionevole supporre che questo numero sia molto più alto ora, a quasi 7 mesi di distanza.

Risultati:

Innanzitutto, l’onere complessivo dell’infezione e dell’ospedalizzazione. Ci sono state 53.429 infezioni da Covid, di cui 5.342 (10%) confermate dalla PCR. 288 bambini sono stati ricoverati in ospedale (0,5%). Tra i bambini ricoverati, solo cinque hanno ricevuto ossigeno supplementare, quattro dei quali sono stati ricoverati nell’unità di terapia intensiva (ICU). Di questi cinque bambini, uno non era vaccinato, due erano parzialmente vaccinati e due erano completamente vaccinati. Sei bambini hanno manifestato la sindrome infiammatoria multisistemica nei bambini (MIS-C), di cui quattro non vaccinati, uno parzialmente vaccinato e uno completamente vaccinato.

In questo studio non si sono verificati decessi attribuibili a COVID.

Nota: la grande differenza tra le infezioni da Covid e quelle confermate dalla PCR richiede una spiegazione. Secondo lo studio, il test PCR è stato effettuato su bambini sintomatici con un test rapido positivo. Quindi circa il 10% dei bambini infetti presentava sintomi.

Possiamo notare che i bambini di questa età sono a basso rischio di malattia grave. Zero morti con oltre cinquantamila infezioni. Senza dati più dettagliati, è difficile interpretare la morbilità dei 283 bambini che sono stati ricoverati in ospedale e non hanno richiesto ossigeno supplementare.

Efficacia del vaccino: “Nei bambini completamente vaccinati, abbiamo stimato un’efficacia del vaccino del 36,8% (95% CI, 35,3-38,2) contro tutte le infezioni riportate, del 65,3% (95% CI, 62,0-68,3) contro le infezioni confermate dalla PCR e dell’82,7% (95% CI, 74,8-88,2) contro l’ospedalizzazione”.

Inoltre: “Nella nostra analisi secondaria, l’efficacia del vaccino contro tutte le infezioni confermate nel gruppo completamente vaccinato rispetto al gruppo non vaccinato è stata del 48,8% (95% CI, 46,9-50,8) a 7-14 giorni dopo la seconda dose di vaccino, del 37,6% (95% CI, 35,7) contro l’ospedalizzazione. 6% (95% CI, 35,7-39,3) a 15-29 giorni dalla seconda dose di vaccino, 28,5% (95% CI, 26,3-30,7) a 30-59 giorni dalla seconda dose di vaccino e 25,6% (95% CI, 19,3-31,5) a 60 giorni o più dalla seconda dose di vaccino”.

Questo corrisponde a ciò che mi aspetterei di vedere, dato che sappiamo che si verifica negli adulti. Il vaccino fornisce una protezione più duratura dalla malattia grave e una protezione più breve dall’infezione. Il calo della protezione dalle infezioni osservato in questo studio non annulla la riduzione dell’ospedalizzazione. La breve durata dello studio rende difficile dedurre la longevità della protezione dall’ospedalizzazione. Nei bambini completamente vaccinati, l’efficacia relativa del vaccino contro l’ospedalizzazione è stata dell’87,8%, 84,5% e 80,4% a 7-14, 15-29 e 30-59 giorni dalla seconda dose.

Un’avvertenza che vale la pena menzionare è che è sempre difficile separare l’ospedalizzazione dovuta a COVID-19 da quella con sars-cov-2 come partecipante. L’endpoint più rigoroso dell’ospedalizzazione con necessità di ossigeno si è verificato troppo raramente per l’analisi, il che è una notizia rassicurante per i bambini e i genitori, ma questa limitazione per la sola ospedalizzazione rimane e deve essere riconosciuta.

Il modo in cui sono stati analizzati i dati merita una menzione. Lo studio ha esaminato i “giorni persona a rischio” per i sottogruppi. Un classico RCT potrebbe prendere 200 bambini, assegnarne 100 al vaccino e 100 al placebo. Poi si esaminerebbero le infezioni e i ricoveri ospedalieri e si confronterebbero i tassi. In questo studio osservazionale, alcuni bambini hanno iniziato a non essere vaccinati, sono entrati nel gruppo parzialmente vaccinato il giorno dopo la prima dose e poi sono entrati nel gruppo completamente vaccinato 7 giorni dopo la seconda dose.

Ciò rappresenta una sfida per quanto riguarda la categorizzazione di un individuo. Gli autori dello studio hanno scelto di calcolare i “giorni persona a rischio”. Facciamo due esempi:

  1. Si supponga che il bambino A abbia ricevuto la prima dose il giorno 10, la seconda dose il giorno 34 e non sia mai stato infettato durante lo studio (77 giorni in totale). Ciò conterebbe rispettivamente come 10, 30 e 37 giorni a rischio per i gruppi non vaccinati, parzialmente vaccinati e completamente vaccinati. 

  2. Supponiamo che il bambino B sia stato infettato il giorno 38 e non avesse ricevuto alcun vaccino. Ciò conterebbe come un’infezione e 38 giorni a rischio per il gruppo non vaccinato. Una volta che si è verificato il risultato, per quell’individuo non vengono conteggiati ulteriori giorni durante lo studio.

Nota: è un po’ strano che non siano stati coerenti con la transizione tra i gruppi, poiché riduce i giorni di rischio per il gruppo dei non vaccinati, gonfiando il rischio per quel gruppo.

Questo potrebbe sembrare insignificante, ma voglio dimostrarvi che è importante. Un bambino è stato considerato parzialmente vaccinato un giorno dopo la prima dose. Lo stesso bambino sarebbe stato considerato completamente vaccinato 7 giorni dopo la seconda dose. Questo è stato fatto per dare tempo al vaccino di avere effetto, quindi perché non usare lo stesso standard per la prima dose? Il tempo mediano dalla prima alla seconda dose è stato di 24 giorni. Ciò significa che 30 giorni vanno al gruppo parzialmente vaccinato (24+6). E se si utilizzasse lo stesso standard per il gruppo dei non vaccinati?

Il totale dei giorni persona a rischio per i gruppi è stato di 5.118.468 per i non vaccinati, 5.340.205 per i parzialmente vaccinati e 7.405.066 per i completamente vaccinati. Secondo l’appendice supplementare, il periodo da 1 a 6 giorni successivo alla prima dose comprendeva 622.268 giorni persona a rischio, 1.494 casi confermati, 211 casi confermati dalla PCR e 12 ricoveri.

L’inclusione di questi giorni avrebbe ridotto i tassi di incidenza calcolati per il gruppo dei non vaccinati. Non voglio insinuare che questo sia un motivo sufficiente per respingere lo studio, ma dovrebbe essere incorporato nella vostra interpretazione. Questo studio è stato chiaramente progettato per dimostrare l’efficacia dei vaccini.

Un ultimo punto da sottolineare prima di riassumere i miei pensieri. Nella sezione dedicata all’analisi statistica, si legge: “Gli intervalli di confidenza non sono stati aggiustati per la molteplicità e non dovrebbero essere usati per dedurre la significatività statistica”. Il concetto di base è che in uno studio c’è sempre il rischio di trovare un effetto dovuto al caso. Se uno studio analizza i dati più volte, è necessario utilizzare una soglia più alta per trarre conclusioni in base all’aumento del rischio di trovare qualcosa per caso.

Se passate davanti a un campo da basket e vedete qualcuno fare un tiro da metà campo, potreste pensare che sia bravo a giocare a basket. Se invece arrivate 20 minuti prima e vedete che ha sbagliato 100 tiri prima di allora, potreste cambiare idea. L’aggiustamento per la molteplicità è un modo per controllare il numero di tiri effettuati dai ricercatori quando hanno analizzato i dati. Ci chiediamo quindi come siano gli intervalli di confidenza dopo l’aggiustamento per la molteplicità. Non sono riuscito a trovarlo nell’appendice supplementare. Non siamo in grado di dire se questi risultati siano significativi, data la possibilità di endpoint alternativi non dichiarati o di piani analitici.

Considerazioni finali: Si tratta di uno studio osservazionale durato meno di tre mesi e che ha escluso i bambini con un’infezione precedente. L’uso del vaccino di Pfizer è stato associato a una modesta riduzione delle infezioni e a una maggiore riduzione dell’ospedalizzazione. La protezione dalle infezioni è rapidamente diminuita fino al 25,6% alla fine dello studio. La protezione dall’ospedalizzazione è diminuita nel tempo, ma è rimasta elevata (80,4%) fino a 59 giorni dopo la vaccinazione completa. Nessuno degli intervalli di confidenza è stato aggiustato per la molteplicità. Il disegno dello studio è stato influenzato a favore degli individui completamente vaccinati, con un’asimmetria nella definizione dei sottogruppi che ha gonfiato artificialmente l’efficacia del vaccino.

Il vaccino di Pfizer ha salvato molte vite e merita la nostra gratitudine per la rapidità con cui è stato sviluppato e diffuso. A un certo punto del percorso abbiamo perso la capacità di includere le sfumature nella conversazione sull’uso di questi vaccini in popolazioni diverse. Prendiamo due estremi: Per un uomo anziano e obeso, senza precedenti infezioni, questo vaccino è stato una manna dal cielo. Per un bambino di 5 anni che ha contratto il virus vero e proprio 2 mesi fa non serve a nulla. Eppure sembra che i nostri cosiddetti esperti si accontentino di fare raccomandazioni generalizzate per tutta la popolazione.

Questi esperti hanno sottolineato l’efficacia contro i ricoveri ospedalieri e hanno affermato di avere un motivo per spingere maggiormente i vaccini nei bambini. Non hanno menzionato che questo studio è rilevante solo per una percentuale estremamente ridotta di bambini americani. La qualità delle prove è importante e fare riferimento a questo studio come a una prova forte, senza alcuna avvertenza o analisi dei metodi, sembra un errore per le sale santificate del NEJM.

La medicina basata sull’evidenza è in fase di supporto vitale, basti pensare alla mancanza di riconoscimento dell’immunità naturale da parte dei nostri politici. Quando si tratta di bambini piccoli, le famiglie non sembrano essere d’accordo. Dati recenti del CDC mostrano che solo il 3% circa dei bambini sotto i 5 anni ha ricevuto una singola dose.

 

Allely è uno studente di medicina al terzo anno presso il Mt. Sinai di New York e scrive le note di Knaves

 


 

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