Una nuova ricerca pubblicata sia sull’importante PubMed sia su Journal of Infection evidenzia un importante potenziale rischio connesso ai vaccini COVID: il temuto effetto ADE, cioè quel meccanismo che fa sì che un vaccino aumenti, piuttosto che attenuare, la gravità della malattia. Tale potenziale rischio è connesso alla vaccinazione di massa in presenza della variante Delta (indiana, ndr). PubMed è un motore di ricerca gratuito di letteratura scientifica biomedica dal 1949 ad oggi, con oltre 24 milioni di riferimenti bibliografici derivati da circa 5.300 periodici biomedici.

Ecco l’articolo scientifico nella mia traduzione. 

 

delta-variant coronavirus sars-cov-2

 

Punti in evidenza

 

-Gli anticorpi che favoriscono l’infezione sono stati rilevati in Covid-19 sintomatico

-Il potenziamento anticorpo-dipendente (ADE) è una potenziale preoccupazione per i vaccini

-Gli anticorpi potenzianti riconoscono sia il ceppo Wuhan che le varianti Delta

-L’ADE delle varianti Delta è un rischio potenziale per i vaccini attuali

-Sono suggerite formulazioni vaccinali prive dell’epitopo ADE

 

Riassunto

 

Il potenziamento anticorpale (ADE) dell’infezione è un problema di sicurezza per le strategie vaccinali. In una recente pubblicazione, Li et al. (Cell 184 :1-17, 2021) hanno riportato che gli anticorpi che potenziano l’infezione diretti contro il dominio N-terminale (NTD) della proteina spike della SARS-CoV-2 facilitano l’infezione del virus in vitro, ma non in vivo. Tuttavia, questo studio è stato eseguito con il ceppo originale Wuhan/D614G. Poiché la pandemia Covid-19 è ora dominata dalle varianti Delta, abbiamo analizzato l’interazione degli anticorpi facilitatori con l’NTD di queste varianti. Usando approcci di modellazione molecolare, dimostriamo che gli anticorpi facilitatori hanno un’affinità maggiore per le varianti Delta che per le NTD di Wuhan/D614G. Mostriamo che gli anticorpi potenzianti rafforzano il legame del trimero di spike alla membrana della cellula ospite, bloccando l’NTD ai microdomini di zattera lipidica. Questo meccanismo di stabilizzazione può facilitare il cambiamento conformazionale che induce il demasking del dominio di legame del recettore. Poiché l’NTD è anche bersaglio di anticorpi neutralizzanti, i nostri dati suggeriscono che l’equilibrio tra anticorpi neutralizzanti e facilitanti negli individui vaccinati è a favore della neutralizzazione per il ceppo originale Wuhan/D614G. Tuttavia, nel caso della variante Delta, gli anticorpi neutralizzanti hanno un’affinità ridotta per la proteina spike, mentre gli anticorpi facilitatori mostrano un’affinità sorprendentemente aumentata. Quindi, l’ADE può essere una preoccupazione per le persone che ricevono vaccini basati sulla sequenza originale di spike del ceppo Wuhan (sia mRNA che vettori virali) (neretto mio, ndr). In queste circostanze, i vaccini di seconda generazione con formulazioni di proteine spike prive di epitopi strutturalmente conservati legati all’ADE dovrebbero essere considerati.

Lo scopo del presente studio è stato quello di valutare il riconoscimento delle varianti Delta di SARS-CoV-2 da parte degli anticorpi che potenziano l’infezione diretti contro l’NTD. L’anticorpo studiato è il 1054 (pdb file #7LAB) che è stato isolato da un paziente sintomatico di Covid-19 [1]. Le simulazioni di modellazione molecolare sono state eseguite come precedentemente descritto [2]. Sono state studiate due varianti Delta attualmente circolanti, con i seguenti modelli mutazionali nell’NTD:

– G142D/E154K (B.1.617.1)

– T19R/E156G/del157/del158/A222V (B.1.617.2)

Ogni modello mutazionale è stato introdotto nel ceppo originale Wuhan/D614G, sottoposto a minimizzazione dell’energia, e poi testato per il legame anticorpale. L’energia di interazione (ΔG) del file pdb di riferimento #7LAB (ceppo Wuhan/D614G) nella regione NTD è stata stimata a -229 kJ/mol-1. Nel caso delle varianti Delta, l’energia di interazione è stata portata a -272 kJ.mol-1 (B.1.617.1) e -246 kJ.mol-1 (B.1.617.2). Quindi, questi anticorpi che migliorano l’infezione non solo riconoscono ancora le varianti Delta, ma addirittura mostrano un’affinità più alta per queste varianti rispetto al ceppo originale SARS-CoV-2.

La struttura globale del picco trimerico della variante B.1.617.1 nella vista di fronte alla cellula è mostrata nella Figura 1A. Come previsto, l’anticorpo facilitatore legato al NTD (in verde) si trova dietro la superficie di contatto in modo che non interferisca con l’attacco virus-cellula. Infatti, un complesso anticorpo-NTD preformato potrebbe legarsi perfettamente alla membrana della cellula ospite. L’interazione tra l’NTD e una zattera lipidica è mostrata in Figura 1B, e un intero complesso zattera-spike-anticorpo in Figura 1C. È interessante notare che una piccola parte dell’anticorpo è stata trovata interagire con la zattera lipidica, come ulteriormente illustrato nelle figure 1D-E. Più precisamente, due loop distinti della catena pesante dell’anticorpo che comprende i residui aminoacidici 28-31 e 72-74, stabilizzano il complesso attraverso un’interazione diretta con il bordo della zattera lipidica (Figura 1F). Nel complesso, l’energia di interazione del complesso NTD-raft è stato aumentato da -399 kJ.mol-1 in assenza dell’anticorpo a -457 kJ.mol-1 con l’anticorpo. Bloccando il NTD e la zattera lipidica, l’anticorpo rafforza l’attaccamento della proteina spike alla superficie cellulare e quindi facilita il cambiamento conformazionale del RBD che è il passo successivo del processo di infezione del virus [2]

ADE

Fig. 1





Questa nozione di un doppio riconoscimento NTD-zattera da parte di un anticorpo che aumenta l’infezione può rappresentare un nuovo tipo di ADE che potrebbe essere operativo con altri virus (neretto mio, ndr). Per inciso, i nostri dati forniscono una spiegazione meccanicistica del potenziamento indipendente da FcR dell’infezione indotta dall’anticorpo 10541. Il modello che proponiamo, che collega per la prima volta le zattere lipidiche all’ADE di SARS-CoV-2, è in linea con i dati precedenti che mostrano che sono necessarie zattere lipidiche intatte per l’ADE dell’infezione da virus dengue [3].

Anticorpi neutralizzanti diretti contro la NTD sono stati rilevati anche in pazienti con Covid-19 [4], [5]. L’anticorpo 4A8 è un rappresentante principale di tali anticorpi [5]. L’epitopo riconosciuto da questo anticorpo sulla superficie piatta dell’NTD è drammaticamente interessato nell’NTD delle varianti Delta [1], suggerendo una significativa perdita di attività nelle persone vaccinate esposte alle varianti Delta (neretto mio, ndr). Più in generale, si può ragionevolmente supporre che l’equilibrio tra anticorpi neutralizzanti e facilitanti possa variare notevolmente a seconda del ceppo del virus (Figura 2).

 

ADE

fig. 2

 

Gli attuali vaccini Covid-19 (sia mRNA che vettori virali) sono basati sulla sequenza originale del picco di Wuhan. Nella misura in cui gli anticorpi neutralizzanti hanno la meglio sugli anticorpi facilitatori, l’ADE non è una preoccupazione. Tuttavia, l’emergere di varianti di SARS-CoV-2 può far pendere la bilancia a favore del potenziamento dell’infezione (neretto mio, ndr). I nostri dati strutturali e di modellazione suggeriscono che potrebbe essere effettivamente il caso delle varianti Delta (neretto mio, ndr).

In conclusione, l’ADE può verificarsi nelle persone che ricevono vaccini basati sulla sequenza spike del ceppo Wuhan originale (sia mRNA che vettori virali) e poi sono esposte a una variante Delta (neretto mio, ndr). Sebbene questo potenziale rischio sia stato abilmente previsto prima dell’uso massiccio dei vaccini Covid-19 [6], la capacità degli anticorpi contro la SARS-CoV-2 di mediare il potenziamento dell’infezione in vivo non è mai stata formalmente dimostrata. Tuttavia, sebbene i risultati ottenuti finora siano stati piuttosto rassicuranti [1], per quanto ne sappiamo l’ADE delle varianti Delta non è stata valutata in modo specifico (neretto mio, ndr). Poiché i nostri dati indicano che le varianti Delta sono particolarmente ben riconosciute dagli anticorpi che potenziano l’infezione e che hanno come bersaglio la NTD, la possibilità dell’ADE dovrebbe essere ulteriormente studiata poiché potrebbe rappresentare un potenziale rischio per la vaccinazione di massa durante l’attuale pandemia di varianti Delta (neretto mio, ndr). A questo proposito, dovrebbero essere presi in considerazione i vaccini di seconda generazione [7] con formulazioni di proteine spike prive di epitopi strutturalmente conservati legati all’ADE.



Riferimenti

    • Li D.
    • et al.
    In vitro and in vivo functions of SARS-CoV-2 infection-enhancing and neutralizing antibodies.
    Cell. 2021; 1841-17
    • Fantini J
    • Yahi N
    • Azzaz F
    • Chahinian H
    Structural dynamics of SARS-CoV-2 variants: A health monitoring strategy for anticipating Covid-19 outbreaks.
    J. Infect. 2021; 83197-206
    • Puerta-Guardo H
    • Mosso C
    • Medina F
    • Liprandi F
    • Ludert JE
    • del Angel RM
    Antibody-dependent enhancement of dengue virus infection in U937 cells requires cholesterol-rich membrane microdomains.
    J. Gen. Virol. 2010; 91394-403
    • Chi X
    • et al.
    A neutralizing human antibody binds to the N-terminal domain of the Spike protein of SARS-CoV-2.
    Science. 2020; 369650-655
    • Liu L
    • et al.
    Potent neutralizing antibodies against multiple epitopes on SARS-CoV-2 spike.
    Nature. 2020; 584450-456
    • Iwasaki A
    • Yang Y
    The potential danger of suboptimal antibody responses in COVID-19.
    Nat. Rev. Immunol. 2020; 20339-341
    • Fantini J
    • Chahinian H
    • Yahi N
    Leveraging coronavirus binding to gangliosides for innovative vaccine and therapeutic strategies against COVID-19.
    Biochem. Biophys. Res. Commun. 2021; 538132-136



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