Rilancio uno studio peer reviewed pubblicato su Nature lo scorso anno, che porta varie firme, la prima delle quali è Swapnil Mahajan, che dimostra che vi è una risposta immunitaria innata di tipo cross-reattivo che può essere sollecitata con risultati positivi e che spiega anche le diverse reazioni degli individui al SARS-COV-2. Mi chiedo come mai tale studio non abbia avuto seguito. Ecco alcuni stralci nella mia traduzione. 

 

Micrografia elettronica a scansione colorata di una cellula, isolata da un campione di un paziente, che è fortemente infettata da particelle di virus SARS-CoV-2 (rosso). Centro di ricerca integrato NIAID, Fort Detrick, Maryland
Micrografia elettronica a scansione colorata di una cellula, isolata da un campione di un paziente, che è fortemente infettata da particelle di virus SARS-CoV-2 (rosso). Centro di ricerca integrato NIAID, Fort Detrick, Maryland

 

Sommario

La pandemia COVID-19 ha rivelato una serie di fenotipi di malattia nei pazienti infetti con esiti clinici asintomatici, lievi o gravi, ma i meccanismi che determinano tali esiti variabili rimangono irrisolti. In questo studio abbiamo identificato gli epitopi (piccola parte di antigene che lega l’anticorpo specifico, ndr) immunodominanti delle cellule T CD8 nell’antigene spike utilizzando un nuovo algoritmo di legame con il TCR (recettore dei linfociti T, ndr). Gli epitopi previsti hanno indotto una robusta attivazione delle cellule T in donatori non esposti [al virus SARS-COV-2, ndr] che dimostravano una preesistente immunità delle cellule T CD4 e CD8 verso l’antigene SARS-CoV-2. La reattività delle cellule T agli epitopi previsti era superiore a quella dei pool di peptidi Spike-S1 e S2 nei donatori non esposti. Uno dei risultati principali del nostro studio è che l’immunità preesistente delle cellule T nei confronti del SARS-CoV-2 è conferita da TCR che riconoscono antigeni virali comuni come l’influenza e il CMV (citomegalovirus, ndr) , anche se gli epitopi virali non hanno identità di sequenza con gli epitopi del SARS-CoV-2. Questo risultato è in contrasto con numerosi studi pubblicati in cui si suggerisce che l’immunità preesistente delle cellule T derivi da epitopi condivisi tra il SARS-CoV-2 e altri coronavirus comuni che causano il raffreddore. Tuttavia, i nostri risultati suggeriscono che le cellule T reattive al SARS-CoV-2 sono probabilmente presenti in molti individui a causa della precedente esposizione ai virus influenzali e CMV.

 

 

Introduzione

Scoprire le risposte immunologiche all’infezione da COVID-19 aiuterà a progettare e sviluppare terapie di nuova generazione e a gestire il trattamento dei pazienti COVID-19 critici. Sono stati riportati molti fattori dell’ospite associati a sintomi lievi o gravi della malattia. Ad esempio, leucopenia, cellule T CD8 esaurite, livelli più elevati di citochine TH2 nel siero, alto titolo di anticorpi neutralizzanti, risposta interferonica ridotta, disregolazione del compartimento delle cellule mieloidi, cellule NK attivate e dimensioni del compartimento delle cellule T naïve sono associati ai pazienti critici. Questa ampia gamma di fattori variabili condivide una base immunologica comune: una disregolazione sistemica dell’omeostasi immunitaria dovuta all’incapacità del sistema immunitario dell’ospite di eliminare il virus durante le prime fasi dell’infezione6. Studi sugli animali e sull’uomo hanno dimostrato che la suscettibilità alle infezioni virali respiratorie è associata a una compromissione dell’immunità delle cellule T CD8. Un ritardo nell’attivazione delle cellule T CD8 e una mancanza di produzione precoce di IFN-γ da parte del braccio immunitario innato porta a un aumento della carica virale che innesca una sovraattivazione del braccio innato e adattativo del sistema immunitario, con conseguente perdita dell’omeostasi immunitaria e un grave fenotipo di malattia, compresa la morte. Pertanto, un’ondata iniziale di forte risposta delle cellule T CD8 può ritardare l’accumulo del titolo virale, consentendo una rapida eliminazione del virus da parte del sistema immunitario senza perturbare l’omeostasi immunitaria.

Gli esseri umani sani non esposti al COVID-19 mostrano un’immunità preesistente alle cellule T CD4 e CD8 verso gli antigeni del SARS-CoV-2. L’immunità preesistente delle cellule T CD4 e CD8 è stata rilevata nei confronti delle proteine strutturali e non strutturali del SARS-CoV-2 mediante pool di peptidi a 15 meri sovrapposti. Si ritiene che l’esistenza di un pool di cellule T reattive al SARS-CoV-2 in individui non esposti derivi dai coronavirus che causano il raffreddore comune. Se l’immunità preesistente fornisca una protezione all’infezione da SARS-CoV-2 o contribuisca a un recupero più rapido dall’infezione rimane una questione da chiarire. Inoltre, non è chiaro se per ottenere la massima protezione sia necessaria un’immunità preesistente che coinvolga le cellule T CD4 o CD8, o entrambe. L’identificazione di una robusta immunità preesistente contro il SARS-CoV-2 nella popolazione sana può essere utilizzata come misura per valutare le modalità di recupero e la diffusione del virus nella popolazione globale.

In questo studio, abbiamo identificato forti epitopi attivanti le cellule T CD8 dalla proteina spike del SARS-CoV-2 mediante una combinazione di previsione degli epitopi e saggi di attivazione delle cellule T in donatori sani non esposti alla SARS-CoV-2. Il razionale per identificare gli epitopi che favoriscono l’attivazione delle cellule T CD8 era duplice. In primo luogo, epitopi robusti che attivano le cellule T CD8 possono essere formulati come vaccini di seconda generazione per una protezione a breve e lungo termine contro l’infezione virale. In secondo luogo, l’individuazione dell’immunità preesistente nei donatori sani utilizzando epitopi che favoriscono l’attivazione delle cellule T CD8 può fornire un quadro per comprendere le complesse risposte immunitarie osservate in ambito clinico. Può anche far luce sulle differenze di morbilità e mortalità in diversi gruppi di popolazione in tutto il mondo.

Abbiamo sviluppato l’algoritmo proprietario OncoPeptVAC per predire gli epitopi attivanti le cellule T CD8 nel proteoma della SARS-CoV-2. OncoPeptVAC predice il legame del complesso HLA-peptide al recettore delle cellule T (TCR). Abbiamo selezionato un cocktail di undici peptidi a 15 meri con un’ampia copertura di classe-I e classe-II e un impegno favorevole del TCR previsto dall’algoritmo. Il cocktail di peptidi è stato testato per l’attivazione delle cellule T in donatori sani degli Stati Uniti e dell’India non esposti a COVID-19. Abbiamo osservato una maggiore attivazione delle cellule T CD8 da parte del pool di 11 peptidi rispetto ai pool di peptidi a 15mer sovrapposti delle proteine spike-S1 e S2. L’analisi dell’omologia dei peptidi selezionati con altre proteine spike di coronavirus ha indicato una mancanza di identità aminoacidica significativa con uno qualsiasi degli 11 peptidi, suggerendo l’aggancio di uno o più peptidi del pool a TCR cross-reattivi di altri virus, non in particolare di un coronavirus. L’analisi dei TCR di massa e di singola cellula ha rivelato clonotipi espansi che riconoscono epitopi di CMV, Influenza-A e altri virus a cui la maggior parte di noi è esposta. Nel complesso, i nostri risultati sostengono che la forte immunità preesistente delle cellule T CD8 nei donatori non esposti è favorita dai TCR cross-reattivi di altri virus. Significativamente, abbiamo scoperto più epitopi immunodominanti nel nostro pool di peptidi previsti che favoriscono l’attivazione delle cellule T CD8. Infine, abbiamo dimostrato che il nostro cocktail di 11 peptidi ha indotto una robusta risposta immunitaria nei pazienti convalescenti, dimostrando che questi peptidi sono riconosciuti dai pazienti infetti. Nel complesso, il nostro studio ha evidenziato una forte immunità preesistente delle cellule T CD8 contro il SARS-CoV-2 utilizzando un piccolo insieme di 11 epitopi che hanno attivato i TCR cross-reattivi che riconoscono epitopi di altri virus, non necessariamente comuni virus del raffreddore appartenenti alla famiglia dei coronavirus come ipotizzato da altri studi. Inoltre, i nostri risultati sollevano la possibilità che molti individui che possiedono cellule T esperte di antigene contro altri virus possano essere naturalmente protetti contro il COVID-19 senza una precedente infezione da SARS-CoV-2.

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Discussione

Una vasta gamma di virus respiratori induce gravi polmoniti, bronchiti e persino la morte in seguito all’infezione. Nonostante l’immenso onere clinico, mancano vaccini efficaci con benefici terapeutici a lungo termine. La maggior parte delle attuali strategie di vaccinazione impiega la generazione di anticorpi ampiamente neutralizzanti, tuttavia, la risposta anticorpale della mucosa a molti virus respiratori è di breve durata e diminuisce con l’età. Al contrario, diversi studi sui virus respiratori hanno mostrato la presenza di robuste risposte delle cellule CD8-T specifiche del virus che hanno dimostrato di durare per decenni. Pertanto, i progetti di vaccini per i virus respiratori emergenti necessitano di considerazione e inclusione razionale di epitopi CD8 per conferire resistenza a lungo termine.

(…)

In conclusione, il nostro studio dimostra la presenza di una forte immunità preesistente delle cellule T CD8 in molti donatori non esposti, grazie all’impegno di TCR cross-reattivi contro antigeni comuni del CMV e dell’influenza. La presenza di TCR reattivi incrociati di alta qualità può proteggere gli individui, creando una risposta precoce delle cellule T CD8 ed eliminando il virus. L’identificazione di ulteriori epitopi immunodominanti nel SARS-CoV-2 e dei loro TCR cognati può diventare un potente strumento di monitoraggio immunitario per valutare l’immunità protettiva contro il SARS-CoV-2 nella popolazione.

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