“In generale, un legame causale tra la miocardite e la vaccinazione anti-SARS-CoV-2 è supportato da diverse considerazioni: (A) una stretta relazione temporale con la vaccinazione; tutti i casi sono stati trovati morti entro una settimana dalla vaccinazione, (B) assenza di altre significative patologie cardiache preesistenti, in particolare cardiopatia ischemica o cardiomiopatia, (C) test negativi per potenziali agenti infettivi che causano la miocardite, (D) presenza di un peculiare infiltrato di cellule T CD4 predominanti, che suggerisce un meccanismo immunomediato.”
Di seguito segnalo all’attenzione e alla riflessione dei lettori di questo blog lo studio realizzato da ricercatori dell’Istituto di Patologia, Ospedale Universitario di Heidelberg, Germania, pubblicato su Clinical Research in Cardiology. Ecco la sezione “Discussione” nella mia traduzione.
Discussione:
Sono stati pubblicati diversi casi di miocardite in seguito a vaccinazione anti-SARS-CoV-2 [4-6, 9, 14]. I sintomi si manifestano tipicamente nei primi tre giorni successivi alla seconda dose di vaccini COVID-19 a mRNA (Comirnaty e Spikevax, rispettivamente) e sono colpiti prevalentemente pazienti giovani di sesso maschile che presentano dolore toracico. Reperti clinici come livelli sierici elevati di troponina, anomalie del tratto ST all’ECG e alterazioni del movimento del ventricolo all’ecocardiogramma o un enhancement tardivo alla risonanza magnetica cardiaca suggeriscono lo sviluppo di una miocardite. La maggior parte dei casi riportati ha avuto un decorso clinicamente lieve con risoluzione dei sintomi senza trattamento. Tuttavia, in rari casi i soggetti hanno richiesto un supporto di terapia intensiva o sono addirittura morti per insufficienza cardiaca acuta, come descritto in un primo rapporto di Verma et al. [9]. Questi studi, con le loro diverse modalità diagnostiche applicate, hanno già evidenziato un legame tra vaccinazione e miocardite, anche se molti di questi studi mancano di test approfonditi per gli agenti infettivi. In particolare, non sono ancora disponibili studi su coorti autoptiche e informazioni sui potenziali esiti a lungo termine [15-17].
Attraverso il nostro approccio basato sull’autopsia, abbiamo identificato cinque casi di (epi-)miocardite linfocitaria in persone che sono state trovate improvvisamente morte a casa entro la prima settimana successiva all’immunizzazione anti-SARS-CoV-2 mediata da mRNA. Secondo i criteri di Dallas, quattro campioni sono stati classificati come miocardite definitiva. Nel caso rimanente, è stata riscontrata un’infiltrazione infiammatoria comparabile dell’epicardio, del grasso subepicardico e del miocardio, ma l’infiltrazione miocardica non ha superato la soglia dei criteri di Dallas. Tutti i casi hanno mostrato un fenotipo coerente: (A) infiltrazione linfocitaria focale interstiziale del miocardio, in tre casi accompagnata da distruzione microfocale dimostrabile dei miociti. (B) Infiltrazione dominante delle cellule T, con i linfociti T CD4 positivi che superano di gran lunga i linfociti T CD8 positivi; (C) spesso associata a infiltrazione di cellule T nell’epicardio e nel tessuto adiposo subepicardico, che rivela un fenotipo immunitario simile (CD4 > > CD8).
Come è noto per l’infarto miocardico, occorre considerare che le manifestazioni microscopiche del danno miocardico in queste condizioni acute possono essere in ritardo rispetto alla funzione; ciò può essere legato ad aspetti della composizione dell’infiltrato, come il contenuto relativamente basso di macrofagi, o al danno istologico focale dei miociti. Pertanto, gli effetti funzionali possono essere molto più forti di quanto ci si aspetti considerando il quadro istologico. Ciò si riflette nel fatto che la miocardite è una delle principali cause di morte improvvisa e inaspettata nei neonati, negli adolescenti e nei giovani adulti, con frequenze che vanno dall’1 al 14% tra i giovani [18-21]. Come indicato nella sezione materiali e metodi, la valutazione della probabilità di una AEFI riflette l’associazione temporale e i risultati dell’autopsia (con l’esclusione di altre cause di morte improvvisa), e i test molecolari negativi per potenziali cause infettive. Pertanto, il caso 5 con HHV6-DNA rilevato a basso numero di copie è stato classificato come possibile. In generale, un legame causale tra la miocardite e la vaccinazione anti-SARS-CoV-2 è supportato da diverse considerazioni: (A) una stretta relazione temporale con la vaccinazione; tutti i casi sono stati trovati morti entro una settimana dalla vaccinazione, (B) assenza di altre significative patologie cardiache preesistenti, in particolare cardiopatia ischemica o cardiomiopatia, (C) test negativi per potenziali agenti infettivi che causano la miocardite, (D) presenza di un peculiare infiltrato di cellule T CD4 predominanti, che suggerisce un meccanismo immunomediato. Quest’ultimo criterio è supportato dalla dimostrazione di un infiltrato di cellule T fenotipicamente identico nel sito di iniezione deltoideo in uno dei casi. Va sottolineato che un’infiltrazione (epi-)miocardica paragonabile non è stata riscontrata in nessuna delle altre 20 autopsie eseguite su corpi trovati morti entro 20 giorni dalla vaccinazione anti-SARS-CoV-2, né nelle coorti abbinate per età e sesso di tre periodi indipendenti del nostro archivio autoptico.
Sulla base dei risultati dell’autopsia e di tutti i dati disponibili, in nessuno dei casi presentati è stata identificata un’altra causa di morte, eccetto la (epi-)miocardite. Pertanto, la miocardite deve essere considerata la probabile causa di morte. Da un punto di vista funzionale, il danno miocardico nei nostri casi non è sufficiente per postulare l’insufficienza contrattile come causa terminale del decesso; pertanto, si deve ipotizzare che l’insufficienza aritmica, dovuta all’arresto cardiaco o alla fibrillazione ventricolare, sia il meccanismo che ha portato alla morte dei pazienti. L’arresto cardiaco acuto correlato alla miocardite, dovuto all’asistolia o alla fibrillazione ventricolare, è un pato-meccanismo ben consolidato anche in altre cause di miocardite acuta [22, 23].
Per quanto riguarda la potenziale patogenesi di base della (epi-)miocardite, i nostri risultati consentono alcune considerazioni. Oltre alla polmonite, la miocardite è un’altra manifestazione riportata durante l’infezione da SARS-CoV-2 [24]. Si discute se la miocardite nella COVID-19 sia causata principalmente dall’infezione virale o se si verifichi secondariamente come conseguenza della risposta immunitaria dell’ospite, in particolare della citotossicità mediata dai linfociti T o come conseguenza della tempesta di citochine osservata durante la COVID-19 [25]. Sembra quindi possibile che un mimetismo molecolare tra la proteina spike del SARS-CoV-2 e gli auto-antigeni possa innescare una risposta immunitaria anti-miocitaria in individui predisposti. Numerosi studi su vaccini a base di mRNA hanno mostrato robusti anticorpi specifici per il dominio di legame del recettore, risposte di cellule T e citochine [26]. I linfociti T, in particolare i linfociti T CD4 +, sono i principali responsabili dell’autoimmunità specifica del cuore nella miocardite [27]. Un’attivazione del sistema immunitario indotta dal vaccino in persone con tolleranza periferica altrimenti dovuta alle cellule T regolatorie potrebbe promuovere l’espansione delle cellule T effettrici CD4 + e la miocardite. Considerando che la (epi-)miocardite non è stata ancora descritta in seguito all’immunizzazione anti-SARS-CoV-2 basata su un vettore, potrebbe anche essere possibile che la risposta immunitaria sia diretta contro l’mRNA o altri componenti della formula del vaccino. Tuttavia, il vaccino contro il vaiolo, basato su un virus vaccinico, è stato segnalato come causa di (epi-)miocardite in rari casi [2, 3]. Recentemente è stato riportato che l’iniezione endovenosa del vaccino COVID-19 mRNA è in grado di indurre una miocardite (epi-) acuta in un modello preclinico [28]. È interessante notare che abbiamo registrato focolai infiammatori prevalentemente nel cuore destro, il che potrebbe suggerire un effetto di diluizione graduale derivato dal flusso sanguigno e, sulla base di questo risultato, è quantomeno allettante ipotizzare che l’iniezione intravascolare involontaria del vaccino possa essere un fattore contributivo.
Il nostro studio è limitato dalla dimensione relativamente piccola della coorte ed eredita i pregiudizi di un’analisi endpoint. La natura del nostro studio autoptico richiede che i dati siano di qualità descrittiva e non consentono di trarre conclusioni epidemiologiche in termini di incidenza o stima del rischio. L’incidenza riportata di (epi-)miocardite dopo la vaccinazione è bassa e i rischi di ospedalizzazione e di morte associati al COVID-19 sono dichiarati superiori al rischio registrato associato alla vaccinazione COVID-19 [29]. È importante notare che anche gli agenti infettivi possono causare una miocardite linfocitaria con un immunofenotipo simile, per cui è necessaria un’analisi molecolare meticolosa in tutti i casi di miocardite potenzialmente associata alla vaccinazione.
Per quanto riguarda un potenziale meccanismo autoimmunologico che spiega il danno miocardico, potrebbe essere interessante l’esame istologico dei linfonodi, dato che Röltgen et al. hanno descritto un’alterata architettura dei centri germinali in seguito alla vaccinazione con COVID-19 [30]. Questo aspetto non ha potuto essere affrontato nella nostra analisi, poiché il campionamento sistematico dei linfonodi non faceva parte del nostro protocollo autoptico standardizzato.
Infine, non possiamo fornire una prova funzionale definitiva o un legame causale diretto tra vaccinazione e miocardite. Ulteriori studi e un registro esteso sono necessari per identificare le persone a rischio di questa AEFI potenzialmente fatale e possono essere aiutati da analisi cliniche, sierologiche e molecolari dettagliate che esulano dallo scopo di questo studio. Considerando che questo evento avverso fatale può colpire individui sani, tali registri e programmi di sorveglianza possono migliorare la diagnosi precoce, l’attento monitoraggio e il trattamento.
Le opinioni espresse in questo articolo sono dell’autore e non riflettono necessariamente le opinioni del responsabile di questo blog. Sono ben accolti la discussione qualificata e il dibattito amichevole.
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