EClinicalMedicine, magazine di The Lancet, pubblica lo studio sulla efficacia delle terapie domiciliari

L’autorevole The Lancet ha pubblicato su ‘EClinicalMedicine’, magazine che fa capo a quella testata, uno studio a firma di vari autori, tra cui F. Suter e G. Remuzzi, quest’ultimo direttore dell’Istituto Mario Negri , che riporta i notevoli benefici in termini di ospedalizzazione delle cosiddette terapie domiciliari. E’ un passo importante che dà una veste ufficiale a terapie che invece vengono considerate “neglette” dalle varie autorità. Viene di fatto “sconfessata” la terapia ufficiale della “tachipirina e vigile attesa”. E’ bene che queste ultime prendano coscienza di questi risultati. 

Ecco nella mia traduzione una parte di questo studio. 

In questo studio osservazionale completamente accademico, coorte-abbinata, abbiamo scoperto che il trattamento precoce dei pazienti COVID-19 a casa da parte dei loro medici di famiglia secondo il regime di raccomandazione proposto ha quasi completamente evitato la necessità di ricovero in ospedale (l’esito più clinicamente rilevante) a causa della progressione verso una malattia più grave, rispetto ai pazienti della coorte ‘di controllo’ che sono stati trattati a casa secondo le valutazioni del loro medico di famiglia. Questo si è tradotto in una riduzione di oltre il 90% del numero complessivo di giorni di ospedalizzazione e dei relativi costi di trattamento. Considerando che le differenze nei primi regimi di trattamento a domicilio erano trascurabili, il rapporto costo-efficacia del protocollo di terapia a domicilio è stato formidabile. Questo era coerente con la scoperta che solo 1,2 pazienti dovevano essere trattati per prevenire un evento di ospedalizzazione. Anche se lo studio non è riuscito a rilevare un effetto significativo del trattamento sul tempo di remissione completa dei sintomi, l’esito primario dello studio, è degno di nota che la coorte “trattata con protocollo raccomandato” ha richiesto alcuni giorni in più per raggiungere la risoluzione dei principali sintomi iniziali, tra cui febbre, dolore muscoloscheletrico, mal di testa e tosse, rispetto alla coorte “di controllo”. I sintomi, come l’anosmia o l’ageusia/disgeusia, persistevano meno frequentemente e per un periodo più breve nella coorte “trattata con protocollo raccomandato” che in quella “di controllo”. Perché l’effetto del trattamento sul rischio di ospedalizzazione fosse così diverso dall’effetto del trattamento sulla durata della malattia è una questione di ipotesi. Una spiegazione plausibile è che non stavamo testando trattamenti che modificano la malattia, ma piuttosto confrontando diversi regimi sintomatici. In altre parole, il regime di terapia domiciliare precoce non poteva influenzare in modo apprezzabile la durata delle malattie, ma poteva influenzare il fenotipo (l’insieme delle caratteristiche, ndr) della malattia, con una conseguente, notevolmente ridotta necessità di ospedalizzazione. I risultati sono ancora più sorprendenti se si considera che i controlli si sono presentati con i sintomi durante la prima ondata dell’epidemia, quando il sistema sanitario è stato spinto al suo limite e non tutti i pazienti in difficoltà possono aver avuto accesso all’ospedale a causa delle gravi limitazioni delle risorse disponibili. Quindi, il tasso di ospedalizzazione più basso dei pazienti sottoposti a terapia a domicilio secondo le linee guida non può essere attribuito all’accesso limitato agli ospedali.

I pilastri della raccomandazione di trattamento proposta [[10]] sono tre: i) intervenire all’esordio dei sintomi lievi/moderati a casa; ii) iniziare il trattamento il più presto possibile dopo che il medico di famiglia è stato chiamato dal paziente, senza attendere i risultati di un tampone nasofaringeo; iii) affidarsi a specifici farmaci antinfiammatori non steroidei, salvo controindicazioni. Infatti, dopo l’esposizione iniziale alla SARS-CoV-2, i pazienti sviluppano tipicamente sintomi che indicano un processo infiammatorio entro 5-6 giorni in media [[23],[24]]. Gli approfondimenti sul meccanismo patogenetico alla base dell’infezione da SARS-CoV-2 evidenziano il ruolo critico dell’iper-risposta infiammatoria, caratterizzata da infiltrazione leucocitaria dei tessuti, attivazione dei macrofagi, danni endoteliali diffusi, coagulazione del sangue indotta dal complemento e microangiopatia sistemica, nella progressione della malattia [[25]]. Ci sono prove crescenti che suggeriscono che questa reazione iper-infiammatoria, piuttosto che il virus stesso, sia alla base della progressione verso casi gravi di COVID-19, e le citochine pro-infiammatorie e i macrofagi sembrano essere parte integrante dell’inizio e della propagazione di questo processo [[25]]. Pertanto, la raccomandazione di iniziare a trattare i primi sintomi della COVID-19 con i FANS, il cui meccanismo d’azione meglio caratterizzato è l’inibizione dell’attività della cicloossigenasi (COX) della prostaglandina H sintasi 1 e 2, detta anche COX-1 e COX-2 [[26]]. La COX-2 ha un grande effetto sulle citochine pro-infiammatorie e la sua inibizione non smussa la risposta immunitaria contro le malattie virali [[11]]. La selettività COX-2 di un particolare farmaco è una variabile continua in relazione alla concentrazione relativa del farmaco necessaria per inibire del 50% gli enzimi COX-1 e COX-2 nei test sul sangue intero [[26]]. Una sostanziale sovrapposizione nella selettività COX-2 si trova tra alcuni coxib (per esempio, il celecoxib) e alcuni FANS tradizionali (per esempio, la nimesulide) [[26]]. L’evidenza sperimentale che il celecoxib ha diminuito i livelli di citochine (TNF-α, G-CSF e IL-6) nel liquido di lavaggio broncoalveolare nei topi con infezione da influenza A [[27]], e la sovrapposizione nella selettività COX-2 tra questo coxib e la nimesulide, è stato il razionale per raccomandare questi due farmaci per il trattamento dei primi sintomi della COVID-19 a casa, se non controindicati. L’adesione a questa raccomandazione è stata alta (73,3%) nella coorte “trattata con protocollo raccomandato”. Al contrario, abbiamo scoperto che nella coorte ‘di controllo’, nessuno dei pazienti ha ricevuto un inibitore COX-2, e la maggior parte ha ricevuto il paracetamolo, un farmaco con attività antinfiammatoria molto lieve [[28]]. Il paracetamolo è suggerito come un’alternativa sicura e raccomandabile per la gestione precoce del dolore e della febbre nei pazienti COVID-19. Tuttavia, bisogna tener conto che oltre ad essere un farmaco antinfiammatorio trascurabile, il paracetamolo riduce i livelli plasmatici e tissutali di glutatione quando viene somministrato a dosi relativamente basse, il che potrebbe aggravare la COVID-19, come recentemente ipotizzato [[29]]. Anche se un’inibizione più selettiva della COX-2 è auspicabile per limitare la tossicità gastrointestinale vista con inibitori della COX-2 meno selettivi, i medici possono essere consapevoli della scoperta che l’uso dei FANS è stato associato a tassi più elevati di eventi cardiovascolari [[30]]. Inoltre, la nimesulide può essere associata a un rischio di epatotossicità, che è molto basso quando il farmaco viene somministrato al tempo e al dosaggio giornaliero raccomandati [[31]]. Tuttavia, nella coorte “trattata con protocollo raccomandato”, il trattamento con nimesulide o celecoxib è stato sicuro e ben tollerato, con un solo paziente che ha riportato dolore epigastrico. Questo può spiegare il basso tasso di utilizzo dell’aspirina in questa coorte, che secondo le raccomandazioni proposte dovrebbe essere somministrata come trattamento alternativo alla nimesulide e al celecoxib quando i segni di tossicità o le controindicazioni a questi farmaci sono portate all’attenzione del medico di famiglia. Ciononostante, l’aspirina potrebbe essere un potenziale trattamento alternativo per la COVID-19 a domicilio, poiché è stato dimostrato che riduce i livelli plasmatici di citochine infiammatorie in pazienti con angina cronica stabile [[32]], e anche che ha un’attività antivirale contro i virus RNA delle vie respiratorie [[33]]. L’effetto terapeutico di questo farmaco è supportato dai risultati di uno studio retrospettivo di coorte su 412 pazienti adulti ospedalizzati con COVID-19, che ha dimostrato che la somministrazione di aspirina era indipendentemente associata a un rischio ridotto di ventilazione meccanica, ricovero in unità di terapia intensiva e mortalità in ospedale [[34]].

Secondo il protocollo raccomandato, i corticosteroidi non sono stati utilizzati all’inizio dei sintomi, ma solo dopo una media di 8 giorni nel 30% dei pazienti della coorte “trattata con protocollo raccomandato” in cui persistevano febbre, mialgia/artralgia o tosse o quando la saturazione di ossigeno diminuiva significativamente. Un paziente in questa coorte stava già ricevendo corticosteroidi in via continuativa a causa della connettivite. Questo potrebbe spiegare l’apparente discrepanza in questa coorte tra la percentuale di pazienti trattati con corticosteroidi e la percentuale di quelli che hanno ricevuto l’ossigenoterapia, poiché i medici di famiglia potrebbero aver trattato i loro pazienti anche quando non avevano bisogno di ossigenoterapia. D’altra parte, nella coorte “controllo”, la percentuale di pazienti trattati con corticosteroidi si sovrappone a quella di coloro che hanno ricevuto l’ossigenoterapia. Questo indica che, a differenza della coorte “trattata con protocollo raccomandato”, i medici di famiglia della coorte “di controllo” possono aver prescritto corticosteroidi principalmente quando la saturazione di ossigeno è diminuita significativamente.

I corticosteroidi esercitano i loro effetti antinfiammatori principalmente inibendo i geni pro-infiammatori che codificano per citochine, chemochine, enzimi infiammatori per controllare il processo infiammatorio e ripristinare l’omeostasi [[35]]. Tuttavia, l’uso di corticosteroidi nei pazienti COVID-19 è stato controverso, a causa del rischio di prolungare la presenza del virus nel tratto respiratorio e nel sangue, e l’incidenza di complicazioni, come dimostrato in precedenti studi osservazionali in pazienti con polmonite da coronavirus indotta da SARS e MERS [[36],[37]]. Tuttavia, nessuno dei pazienti della coorte “trattata con protocollo raccomandato” a cui sono stati somministrati corticosteroidi ha mostrato particolari effetti collaterali legati all’uso di questi farmaci. Il grande studio RECOVERY ha mostrato risultati positivi sulla riduzione della mortalità con il desametasone nei pazienti ospedalizzati con COVID-19 che ricevevano o la ventilazione meccanica invasiva o il solo ossigeno, ma non tra quelli che non ricevevano alcun trattamento con ossigeno [[6]]. Basandosi principalmente su questi risultati, le linee guida dell’OMS hanno fortemente raccomandato i corticosteroidi sistemici nei pazienti con COVID-19 grave, tranne in quelli che non ricevevano supporto respiratorio, che non hanno beneficiato del trattamento [[38]]. I dati per la fase iniziale della COVID-19, quando i pazienti non sono ricoverati, sono scarsi, ma alcune prove indicano che un intervento tempestivo con corticosteroidi può invertire o almeno attenuare le lesioni iniziali nei polmoni [[12],[39]]. Coerentemente i risultati di un recentissimo studio controllato randomizzato con corticosteroidi inalatori nella comunità [[40]], hanno mostrato che la somministrazione precoce di budesonide inalatoria, entro 7 giorni dall’inizio dei sintomi lievi della COVID-19, ha ridotto notevolmente il rischio di ospedalizzazione (1 su 69 partecipanti: 1%) rispetto ai pazienti che hanno ricevuto le cure abituali (10 su 70 partecipanti: 14%). Questi risultati sono molto simili a quelli che abbiamo ottenuto nella coorte “raccomandata”, con una dimensione del campione simile. Studi futuri potrebbero probabilmente concentrarsi sull’analisi del profilo rischio/beneficio dei corticosteroidi inalatori rispetto ai FANS per i pazienti COVID-19 a casa con sintomi lievi/moderati.

Oltre a causare l’allettamento dei pazienti anche con sintomi lievi, è dimostrato che nell’infezione da SARS-CoV-2 si verifica una disregolazione della cascata coagulativa e dei sistemi fibrinolitici, creando un alto rischio di eventi tromboembolici e di morte per i pazienti [[41]]. Pertanto, l’uso di eparina a basso peso molecolare (LMW) a una dose profilattica è stato raccomandato per la gestione dei pazienti COVID-19. Tuttavia, solo il 16% dei pazienti della coorte “trattata con protocollo raccomandato” è stato trattato profilatticamente con eparina LMW perché costretto a letto, senza effetti collaterali. Questo suggerisce la necessità di ulteriori programmi educativi per i medici di famiglia su questo argomento.

L’uso di antibiotici nei pazienti COVID-19 non ospedalizzati non è obbligatorio, ma talvolta necessario, poiché è dimostrato che i pazienti possono morire di infezioni batteriche secondarie piuttosto che di infezioni virali. Quindi, come indicato nelle raccomandazioni proposte, gli antibiotici sono stati prescritti ai pazienti dai loro medici di famiglia in entrambe le coorti solo quando necessario, non di routine. Questo è in accordo con la linea guida COVID-19 del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Regno Unito per la gestione della polmonite sospetta o confermata negli adulti nella comunità [[42]]. Tuttavia, l’uso di antibiotici nella coorte “trattata con protocollo raccomandato” è stato elevato (più del 50% dei pazienti). Ciò potrebbe essere attribuito al fatto che i medici di famiglia hanno giudicato utile somministrare antibiotici quando le coinfezioni batteriche erano solo sospette, poiché la radiografia del torace di conferma alla valutazione a domicilio non era fattibile. Pertanto, presumibilmente il vero tasso di infezioni batteriche in questi pazienti COVID-19, che avrebbe richiesto la prescrizione di antibiotici, potrebbe essere largamente inferiore a quello riportato. Tuttavia, va notato che una revisione sistematica delle coinfezioni batteriche e fungine nella COVID-19 ospedalizzata ha mostrato un ampio uso della terapia antimicrobica ad ampio spettro, con il 72% dei casi di COVID-19 (1450 pazienti su 2010) che hanno ricevuto una terapia antibatterica nonostante una scarsità di prove per la coinfezione batterica (8%) [[43]]. Questa osservazione ha certamente delle implicazioni importanti, poiché l’uso indiscriminato di antibiotici potrebbe favorire lo sviluppo della resistenza antimicrobica. Inoltre, i risultati molto recenti dello studio PRINCIPLE non giustificano nemmeno l’uso di routine dell’azitromicina per abbreviare il tempo di recupero o ridurre il rischio di ospedalizzazione in individui con sospetta malattia da COVID-19 nella comunità [[44]].

Non siamo riusciti a dimostrare alcun effetto del trattamento sul tempo di risoluzione dei sintomi (tempo di remissione completa) [[21]] che era l’esito primario dello studio. La dimensione relativamente piccola del campione non era una spiegazione di questo risultato negativo perché il tempo di risoluzione dei principali sintomi COVID-19 osservato nei nostri controlli era coerente con le ipotesi utilizzate per il calcolo della potenza. In realtà, il tempo di remissione completa dei sintomi nelle due coorti era abbastanza simile. Questo risultato potrebbe essere spiegato dal fatto che i trattamenti testati erano mirati ai sintomi e non erano specifici per il virus. Pertanto, si potrebbe ipotizzare che il tempo di remissione virale sarebbe comparabile nelle due coorti, indipendentemente dalla terapia sintomatica utilizzata, ma i sintomi sarebbero attenuati al punto da non richiedere il ricovero in ospedale. Altre limitazioni importanti sono state il disegno non randomizzato e la natura retrospettiva delle analisi statistiche. Tuttavia, le analisi dello studio sono state eseguite secondo il protocollo di studio predefinito e i piani statistici. A differenza dei dati della coorte “trattata con protocollo raccomandato” raccolti dai medici di famiglia, i dati di esito della coorte “di controllo” sono stati ottenuti da questionari e interviste ai pazienti che si riferivano a eventi verificatisi molti mesi prima dell’indagine, il che può aver portato a una sottostima del tempo di risoluzione dei sintomi COVID-19 e dei tassi di eventi avversi, ma non del tasso di ricovero. Infatti, la data di ammissione all’ospedale era ben documentata dalla lettera di dimissione dell’ospedale.

Inoltre, i dati della coorte di “controllo” sono stati ottenuti quando gli ospedali erano sotto enorme pressione a causa della prima “ondata” della pandemia di COVID-19, che può aver portato a posticipare o negare l’ospedalizzazione di alcuni pazienti in difficoltà. I risultati dei tassi di ospedalizzazione notevolmente più alti nella coorte di pazienti “di controllo”, nonostante questa potenziale distorsione, hanno fornito ulteriori prove indirette dell’effetto protettivo del protocollo di trattamento raccomandato proposto contro l’ospedalizzazione a causa del peggioramento dei sintomi della COVID-19. Questa conclusione è ulteriormente corroborata dai risultati di un’ulteriore analisi di 1779 pazienti nel database ORIGIN di controllo – che è un campione molto più grande rispetto al numero di pazienti considerati nella coorte abbinata dei controlli – confermando che il tasso di ricoveri ospedalieri era significativamente più basso nel gruppo “trattato con protocollo raccomandato” che nel gruppo “controllo”. Tuttavia, il tempo di ospedalizzazione era un risultato secondario dello studio e la dimensione del campione non è stata calcolata sulla base di un effetto atteso del trattamento su questo risultato. Pertanto, la possibilità di un risultato casuale non può essere definitivamente escluso e la riduzione osservata nei ricoveri dei pazienti dovrebbe essere considerata come una scoperta che genera ipotesi e che potrebbe fornire un solido background per uno studio prospettico volto principalmente a testare l’effetto del trattamento su questo risultato.

Il protocollo raccomandato proposto suggerisce di aggiornare il trattamento verso l’uso di corticosteroidi o di iniziare la profilassi anticoagulante, basandosi anche sui test ematochimici che documentano eventuali aumenti degli indici infiammatori (CRP, conta dei neutrofili) e/o del D-dimero, rispettivamente, oltre al giudizio clinico. Tuttavia, soddisfare questo requisito di test di laboratorio nella fase iniziale della malattia non era fattibile, poiché tutti i pazienti avevano la conferma dell’infezione da SARS-CoV-2 ed erano quindi in quarantena a casa, rendendo impossibile per loro raggiungere il laboratorio. Praticamente tutti i nostri pazienti COVID-19 erano caucasici, quindi non c’era bisogno di analisi di sottogruppi in base all’etnia. Pertanto, sono necessari ulteriori studi per valutare se i nostri risultati possono essere generalizzati ad altre etnie. Inoltre la finestra temporale tra le due coorti, appartenenti a diverse localizzazioni, riflette i tempi della prima e della seconda ondata dell’epidemia nella regione Lombardia, e in generale in Italia, che tuttavia avevano un livello simile di gravità della COVID-19. Quindi, plausibilmente, questa differenza non dovrebbe influenzare sensibilmente i risultati del nostro studio.

I punti di forza dello studio COVER includono la valutazione formale di un protocollo raccomandato di trattamento per i medici di famiglia che mira ai sintomi precoci nella comunità, progettato secondo un razionale fisiopatologico e farmacologico. Diverse raccomandazioni su come trattare i pazienti COVID-19 a casa sono state recentemente proposte, comprese quelle del Ministero della Salute italiano [[45]], ma nessuna è stata formalmente testata per la loro capacità di prevenire o limitare la progressione della fase iniziale della malattia fino alla necessità di ricovero.

In conclusione, abbiamo trovato che alcuni semplici trattamenti, come riportato nel protocollo raccomandato proposto, mostrano benefici tra i pazienti ambulatoriali nella fase iniziale della COVID-19. Questo approccio ragionato ha implicazioni nella pratica clinica, nella salute pubblica e nella società, poiché può avere il potenziale di evitare il deterioramento clinico della malattia, limitando la necessità di ospedalizzazione, oltre ad accorciare la durata dei sintomi, come anosmia, disgeusia e affaticamento, che influenzano la qualità della vita dei pazienti. I risultati di queste analisi retrospettive potrebbero fornire lo sfondo e i risultati che generano ipotesi per la progettazione di futuri studi prospettici in questo contesto. Dato il disegno dello studio, sarebbero necessarie ulteriori ricerche per consolidare le raccomandazioni di trattamento proposte.