Una equipe di medici della Università di Aix-Marseille, un istituto universitario pubblico situato in Provenza, nel sud della Francia, fondato nel 1409 da Luigi II d’Angiò, ha effettuato uno studio di coorte retrospettivo monocentrico condotto nel day hospital di quell’istituto da marzo a dicembre 2020 in adulti con infezione dimostrata dalla PCR, trattati ambulatorialmente con un protocollo standardizzato, formato da Idrossiclorochina (HCQ) e l’antibiotico Azitromicina (AZ). Tra 10.429 pazienti (età media, 45 [IQR 32-57] anni; 5597 [53,7%] donne), 16 sono morti (0,15%). Il tasso di mortalità per infezione è stato dello 0,06% tra gli 8315 pazienti trattati con HCQ+AZ. Nessun decesso si è verificato tra gli 8414 pazienti di età inferiore ai 60 anni. L’età avanzata e il sesso maschile erano associati a un rischio più elevato di morte, trasferimento in terapia intensiva e ospedalizzazione. Il trattamento con HCQ+AZ (0,17 [0,06-0,48]) è stato associato a un minor rischio di morte, indipendentemente dall’età, dal sesso e dal periodo epidemico. La meta-analisi ha evidenziato la coerenza con 4 precedenti studi ambulatoriali (32.124 pazienti – Odds ratio 0,31 [0,20-0,47], I2= 0%). Il trattamento ambulatoriale precoce di COVID-19 con HCQ+AZ come standard di cura è associato a una mortalità molto bassa e HCQ+AZ migliora la sopravvivenza al COVID-19 rispetto ad altri regimi.
Come detto, lo studio retrospettivo copre l’arco temporale che va marzo 2020 (periodo turbolento per gli ospedali e in cui le conoscenze delle cure domiciliari precoci percorrevano i primi incerti passi) a dicembre 2020. Va dunque sottolineato che, date le attuali conoscenze delle cure domiciliari, ben più avanzate, è presumibile che quella percentuale dello 0,06% di mortalità potrebbe oggi essere ancora più bassa. Le cure precoci domiciliari, applicate da subito in Italia su tutto il territorio nazionale, quante migliaia di morti avrebbe fatto risparmiare?
Lo studio che di seguito riporto è stato pubblicato in Review Cardiovascular Medicine. Ve lo presento nella mia traduzione. Il neretto è mio.
Qui, abbiamo dimostrato la fattibilità e l’efficacia della gestione ambulatoriale precoce con un trattamento combinato di Idrossiclocrochina (HCQ) + Azitromicina (AZ) per prevenire la morte correlata a COVID-19. Nella nostra coorte, come nelle più grandi serie ambulatoriali pubblicate (Tabella 3 , Rif. [ 5 , 6 , 25 , 26 , 27 , 28 , 29 , 30]), il trattamento con HCQ non è stato associato a gravi effetti collaterali cardiaci ma è stato associato a una significativa riduzione dell’IFR (infection fatality rate, cioè il tasso di infezione fatale, ndr) del 75%. La presente coorte è tra le più grandi coorti di pazienti COVID-19 trattati in ambito ambulatoriale, con i tassi di mortalità più bassi: l’IFR è stato dello 0,15% (0,06% tra quelli trattati con HCQ+AZ) contro 0,7% e 1,1% (0,30% e 0,39% tra i pazienti trattati con HCQ) rispettivamente nelle coorti iraniana (169/22.784 pazienti con PCR positiva) e saudita (61/5541 pazienti) (Tabella 3 ) [ 5 , 6 ].
Nella nostra coorte, l’IFR (tasso di mortalità, ndr) tra i pazienti di tutte le età trattati con HCQ+AZ è stato di 60 per 100.000, che è molto inferiore al tasso di infezione naturale, anche se valutato nelle migliori condizioni, come in Islanda, dove è stato stimato pari a 300 per 100.000 [ 31 ]. L’IFR è stato anche stimato essere 89 per 100.000 nei pazienti che erano <70 anni in Danimarca [ 32 ]. Per la stessa fascia di età nella nostra coorte, l’IFR (tasso di mortalità, ndr) è stato di 41 per 100.000 (4/9700) per tutti i pazienti ambulatoriali e 25 per 100.000 per quelli trattati con HCQ+AZ (2/7823) (vedi Tabella 1 ).
La cardiotossicità dell’idrossiclorochina (HCQ), precedentemente considerata irrilevante per la somministrazione orale e le dosi abituali [ 33 ], è stata esagerata da studi con un potenziale conflitto di interessi, in particolare nell’articolo pubblicato su Lancet e poi ritirato [ 34 ]. White [ 33 ] ha mostrato che le concentrazioni necessarie per inibire il canale hERG responsabile del prolungamento dell’intervallo QT (l’intervallo del ciclo cardiaco, ndr) erano da 4 a 14 volte superiori alle concentrazioni osservate nel plasma alle dosi abituali. Nel nostro centro, abbiamo sviluppato un elettrocardiogramma smartwatch e intelligenza artificiale per valutare la sicurezza del ritmo cardiaco di idrossiclorochina (HCQ)+azitromicina (AZ) e non abbiamo riscontrato alcun prolungamento del QTc ( [ 35]. In letteratura, pazienti ambulatoriali e non critici con COVID-19 trattati con idrossiclorochina, azitromicina e/o antiretrovirali sviluppano un prolungamento dell’intervallo QT significativo, ma non rilevante [ 36 ]. Come mostrato nella nostra coorte, una semplice valutazione clinica e biologica con valutazione del potassio nel sangue e l’uso di un primo elettrocardiogramma ci ha permesso di iniziare il trattamento con sicurezza accettabile in termini di potenziali aritmie.
La Fig. 4 mostra, in una meta-analisi, che tutti gli studi effettuati su pazienti ambulatoriali, con criteri minimi di qualità (diagnosi biologica, popolazione rappresentativa con controllo adeguato e almeno 1 decesso), sono tutti nella stessa direzione (Tabella 3 , Tabelle supplementari 8,9 , Fig. 2 supplementare ). Tutti questi studi hanno riportato una grandezza simile (diminuzione di 3 volte del rischio di morte) e hanno mostrato che il trattamento precoce con idrossiclorochina migliora la sopravvivenza nei pazienti ambulatoriali COVID-19 nella comunità (n = 32.124 pazienti in 5 paesi, Odds ratio 0,31 [0,20 –0.47]) senza eterogeneità (I22= 0%). Ciò è confermato anche nell’ambito non ospedaliero delle case di cura (Tabella 3 , Tavola Supplementare 8). Quasi tutti gli RCT (studio controllato randomizzato, ndr) sono stati esclusi a causa della mancanza di diagnosi biologica sistematica o dell’assenza di morte ( Tabella supplementare 9 ). In ambito ambulatoriale è stato identificato solo 1 studio randomizzato controllato con diagnosi comprovata dalla PCR e almeno 1 decesso, probabilmente perché la dimensione del campione necessaria per identificare una differenza significativa con un potere sufficiente nel rischio di mortalità è difficile da ottenere con un tale disegno in questo contesto . Questo RCT [ 27 ] ha riportato un effetto non significativo ma benefico di HCQ (Tabella 3). Tuttavia, i nuovi RCT con criteri di qualità medica non dovrebbero modificare i risultati poiché è stato dimostrato che i risultati degli RCT e degli studi osservazionali non differivano in modo significativo [ 37 , 38 ]. È interessante notare che la somministrazione precoce di fluvoxamina è stata trovata per prevenire il deterioramento clinico, in particolare nei pazienti ambulatoriali [ 29 , 39 ]. Sorprendentemente, sia la fluvoxamina che l’idrossiclorochina (HCQ) interferiscono con l’interazione tra la proteina virale nsp6 e il recettore sigma-1 dell’ospite, precedentemente identificato come un fattore funzionale chiave di dipendenza dall’ospite [ 40 , 41 ].
Il principale limite della presente coorte è la sua mancanza di valutazione delle comorbilità. I pazienti che non ricevono HCQ tendono ad essere più anziani e hanno più comorbidità [ 28 ], e sebbene siamo stati in grado di controllare per età e sesso, il presente studio non è stato aggiustato per altre comorbilità chiave e può essere distorto di conseguenza. Tuttavia, la coerenza con 3 studi simili che valutano l’esito della morte e controllano le comorbilità [ 5 , 6 , 25 ] è stata dimostrata dalla meta-analisi. In un altro studio di Szente-Fonseca et al . [ 28], è stato riscontrato un effetto benefico dell’idrossiclorochina, da sola o in combinazione con il prednisone, per l’ospedalizzazione e la morte, ma è stato fornito un modello aggiustato solo per l’esito del ricovero. Presi insieme, questi risultati suggeriscono che il trattamento precoce con idrossiclorochina (HCQ) è stato costantemente segnalato per prevenire la progressione di COVID-19 nei pazienti ambulatoriali, indipendentemente dall’età, dal sesso e dalle comorbidità.
Tutti i pazienti ambulatoriali qui riportati sono stati considerati non gravi dal medico del day-hospital sulla base della valutazione di routine della saturazione e della dispnea, ma non sono stati raccolti dati su un’accurata valutazione clinica iniziale. Il follow-up non è stato proposto sistematicamente dopo maggio 2020, quindi i ricoveri e i trasferimenti in unità di terapia intensiva al di fuori dei nostri ospedali cittadini (APHM) potrebbero essere stati trascurati. Tuttavia, i decessi sono stati identificati attraverso il registro nazionale francese, controllando così questo pregiudizio. I punti di forza del nostro studio includono l’ampia dimensione del campione, la gestione omogenea dei pazienti associata al disegno monocentrico e la doppia raccolta dei dati di morte attraverso due registri: uno locale (sistema ospedaliero pubblico cittadino) e registro nazionale (Registro nazionale francese dei persone decedute).
Il concetto in evoluzione e il successo della terapia multifarmaco sequenziata che include idrossiclorochina (HCQ), fluvoxamina o ivermectina per pazienti ambulatoriali COVID-19 nel ridurre l’ospedalizzazione e la morte di circa l’85% sono stati riportati da diversi autori (noi ne abbiamo parlato qui e qui, ndr) senza alcun legame di interesse con il nostro team che rafforza la validità esterna del presente studio (Tabella 3 , Fig. 4 ) [ 2 , 3 , 4 , 42 ]. In un altro contesto non ospedaliero, l’efficacia dell’HCQ nelle case di cura ( Tabella Supplementare 8 ) [ 43 , 44 , 45 ] rafforza la validità esterna ed evidenzia ulteriormente il ruolo dell’HCQ in ambito non ospedaliero.
Infine, ci sono farmaci vecchi e non tossici con efficacia clinica in vitro e preliminare sull’infezione da SARS-CoV-2, come idrossiclorochina, zinco, ivermectina o fluvoxamina [ 2 , 3 , 4 , 21 , 39 , 46 ]. Anche l’ossigeno precoce, l’immunomodulazione e la terapia antitrombotica possono prevenire il peggioramento della malattia [ 3 , 47 ]. Tali farmaci possono essere trascurati quando fattori politici, ingenti finanziamenti e paura portano a decisioni irrazionali [ 48 ], come il nichilismo terapeutico [ 2]. Sembra urgente che i governi e le autorità sanitarie prendano in mano la valutazione dei farmaci non redditizi, che sono probabilmente più efficaci dei farmaci sviluppati per questa pandemia. Ciò richiede un profondo cambio di paradigma, la cui portata è stata rivelata dal COVID-19 e che sarebbe in linea con le riflessioni sul Tamiflu, recentemente documentate sul British Medical Journal [ 48 ]. Finché l’obsolescenza pianificata dei farmaci continuerà e rimarrà lo standard attuale nei paesi occidentali, questi paesi più ricchi e, in teoria, i più scientificamente avanzati, rimarranno quelli con il più alto tasso di mortalità per COVID-19 al mondo.
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