“Anche se i benefici della vaccinazione primaria COVID-19 superano chiaramente i rischi, ci potrebbero essere dei rischi se i richiami sono ampiamente introdotti troppo presto, o troppo frequentemente, specialmente con vaccini che possono avere effetti collaterali immunomediati (come la miocardite, che è più comune dopo la seconda dose di alcuni vaccini mRNA, [3] o la sindrome di Guillain-Barre, che è stata associata a vaccini COVID-19 a vettore-adenovirus. (…) Quindi, il richiamo diffuso dovrebbe essere intrapreso solo se ci sono chiare prove che sia appropriato.”
Ecco l’articolo, firmato da importanti scienziati di vari paesi, due dei quali alti dirigenti in uscita dalla FDA, prima firma Philip R Krause, pubblicato su The Lancet. Il neretto del testo è mio.
Una nuova ondata di casi di COVID-19 causati dalla variante delta, altamente trasmissibile, sta esacerbando la crisi della salute pubblica mondiale e ha portato a considerare la potenziale necessità e la tempistica ottimale delle dosi di richiamo per le popolazioni vaccinate. [1] Sebbene l’idea di ridurre ulteriormente il numero di casi di COVID-19 aumentando l’immunità nelle persone vaccinate sia allettante, qualsiasi decisione in tal senso dovrebbe essere basata sull’evidenza e considerare i benefici e i rischi per gli individui e la società. I vaccini COVID-19 continuano ad essere efficaci contro la malattia grave, compresa quella causata dalla variante delta. La maggior parte degli studi osservazionali su cui si basa questa conclusione sono, tuttavia, preliminari e difficili da interpretare con precisione a causa di potenziali confusioni e segnalazioni selettive. Sarà necessario un attento esame pubblico dei dati in evoluzione per assicurare che le decisioni sul richiamo siano informate da una scienza affidabile più che dalla politica. Anche se alla fine si dimostrasse che il richiamo riduce il rischio a medio termine di malattie gravi, le attuali forniture di vaccino potrebbero salvare più vite se usate in popolazioni precedentemente non vaccinate che se usate come richiamo in popolazioni vaccinate.
Il richiamo potrebbe essere appropriato per alcuni individui in cui la vaccinazione primaria, definita qui come la serie originale di una o due dosi di ogni vaccino, potrebbe non aver indotto un’adeguata protezione – per esempio, i destinatari di vaccini con bassa efficacia o coloro che sono immunocompromessi [2] (anche se le persone che non hanno risposto in modo robusto alla vaccinazione primaria potrebbero anche non rispondere bene ad un richiamo). Non è noto se tali individui immunocompromessi potrebbero ricevere più benefici da una dose aggiuntiva dello stesso vaccino o di un vaccino diverso che potrebbe integrare la risposta immunitaria primaria.
Il richiamo potrebbe infine essere necessario nella popolazione generale a causa del declino dell’immunità alla vaccinazione primaria o perché le varianti che esprimono nuovi antigeni si sono evolute fino al punto in cui le risposte immunitarie agli antigeni del vaccino originale non proteggono più adeguatamente contro i virus attualmente in circolazione.
Anche se i benefici della vaccinazione primaria COVID-19 superano chiaramente i rischi, ci potrebbero essere dei rischi se i richiami sono ampiamente introdotti troppo presto, o troppo frequentemente, specialmente con vaccini che possono avere effetti collaterali immunomediati (come la miocardite, che è più comune dopo la seconda dose di alcuni vaccini mRNA, [3] o la sindrome di Guillain-Barre, che è stata associata a vaccini COVID-19 a vettore-adenovirus [4]). Se il richiamo non necessario causa reazioni avverse significative, ci potrebbero essere implicazioni per l’accettazione del vaccino che vanno oltre i vaccini COVID-19. Quindi, il richiamo diffuso dovrebbe essere intrapreso solo se ci sono chiare prove che sia appropriato.
I risultati degli studi randomizzati hanno dimostrato in modo affidabile l’alta efficacia iniziale di diversi vaccini e, in modo meno affidabile, gli studi osservazionali hanno cercato di valutare gli effetti su particolari varianti o la durata dell’efficacia del vaccino, o entrambi. L’appendice identifica e descrive i rapporti formali e informali di questi studi. Parte di questa letteratura coinvolge pubblicazioni peer-reviewed; tuttavia, alcune non lo fanno, ed è probabile che alcuni dettagli siano notevolmente sbagliati e che ci sia stata un’enfasi indebitamente selettiva su particolari risultati. Insieme, comunque, questi rapporti forniscono un’istantanea parziale ma utile della situazione che cambia, ed emergono alcuni risultati chiari. La figura riassume i rapporti che hanno stimato l’efficacia del vaccino separatamente per la malattia grave (variamente definita) e per qualsiasi infezione confermata da SARS-CoV-2, tracciando l’uno rispetto all’altro. Un risultato coerente è che l’efficacia del vaccino è sostanzialmente maggiore contro la malattia grave che contro qualsiasi infezione; inoltre, la vaccinazione sembra essere sostanzialmente protettiva contro la malattia grave da tutte le principali varianti virali. Anche se l’efficacia della maggior parte dei vaccini contro la malattia sintomatica è un po’ meno per la variante delta che per la variante alfa, c’è ancora un’alta efficacia del vaccino contro la malattia sintomatica e grave dovuta alla variante delta.
L’evidenza attuale, quindi, non sembra mostrare la necessità di un richiamo [vaccinale] nella popolazione generale, in cui l’efficacia contro la malattia grave rimane alta. Anche se l’immunità umorale sembra diminuire, le riduzioni del titolo anticorpale neutralizzante non predicono necessariamente riduzioni dell’efficacia del vaccino nel tempo, e le riduzioni dell’efficacia del vaccino contro la malattia lieve non predicono necessariamente riduzioni dell’efficacia (tipicamente più alta) contro la malattia grave. Questo effetto potrebbe essere dovuto al fatto che la protezione contro la malattia grave è mediata non solo dalle risposte anticorpali, che potrebbero essere relativamente di breve durata per alcuni vaccini, ma anche dalle risposte di memoria e dall’immunità mediata dalle cellule, che sono generalmente di più lunga durata. [5] La capacità dei vaccini che presentano gli antigeni delle fasi precedenti della pandemia (piuttosto che antigeni specifici della variante) di suscitare risposte immunitarie umorali contro le varianti attualmente in circolazione [6], [7] indica che queste varianti non si sono ancora evolute al punto tale da sfuggire alle risposte immunitarie di memoria indotte da quei vaccini. Anche senza cambiamenti nell’efficacia dei vaccini, il crescente successo nella distribuzione dei vaccini a grandi popolazioni porterà inevitabilmente a un numero crescente di casi di rottura (sfondamento della difesa del vaccino, ndr), specialmente se la vaccinazione porta a cambiamenti comportamentali nei vaccinati.
Gli studi randomizzati sono relativamente facili da interpretare in modo affidabile, ma ci sono sfide sostanziali nello stimare l’efficacia del vaccino da studi osservazionali intrapresi nel contesto di una rapida diffusione del vaccino. Le stime possono essere confuse sia dalle caratteristiche dei pazienti all’inizio dell’introduzione del vaccino, sia da fattori variabili nel tempo che vengono trascurati dalle cartelle cliniche elettroniche. Per esempio, quelli classificati come non vaccinati potrebbero includere alcuni che sono stati effettivamente vaccinati, alcuni che sono già protetti a causa di una precedente infezione, o alcuni la cui vaccinazione è stata rinviata a causa dei sintomi della COVID-19. La probabilità che ci siano differenze sistematiche tra individui vaccinati e non vaccinati può aumentare man mano che più persone si vaccinano e che cambiano i modelli di interazione sociale tra vaccinati e non vaccinati. Un’efficacia apparentemente ridotta tra le persone immunizzate all’inizio della pandemia potrebbe anche derivare dal fatto che gli individui ad alto rischio di esposizione (o di complicazioni) sono stati resi prioritari per l’immunizzazione precoce. Tra le persone vaccinate, la maggior parte della malattia grave potrebbe riguardare individui immunocompromessi, ai quali è plausibilmente più probabile che venga offerta e che cerchino la vaccinazione anche se la sua efficacia è inferiore a quella di altre persone.2 I progetti di test-negativi, che confrontano lo stato di vaccinazione delle persone risultate positive e di quelle risultate negative, possono talvolta ridurre la confusione,[8] ma non impediscono la distorsione dei risultati dovuta al cosiddetto bias del collisore.[9] La probabilità che individui con infezione asintomatica o lieve da COVID-19 cerchino il test potrebbe essere influenzata dalla loro vaccinazione. Inoltre, i risultati possono essere influenzati nel tempo dal variare dello stress sulle strutture sanitarie. Tuttavia, studi osservazionali accurati che esaminano l’efficacia contro la malattia grave rimangono utili e hanno meno probabilità di essere influenzati da distorsioni dipendenti dalla diagnosi nel tempo rispetto agli studi osservazionali sulla malattia più lieve, e potrebbero quindi fornire utili indicatori di qualsiasi cambiamento nella protezione indotta dal vaccino.
Alla data odierna, nessuno di questi studi ha fornito prove credibili di una protezione sostanzialmente in declino contro la malattia grave, anche quando sembrano esserci cali nel tempo nell’efficacia del vaccino contro la malattia sintomatica. In uno studio in Minnesota, USA,[10] le stime puntuali dell’efficacia dei vaccini mRNA contro l’ospedalizzazione sembravano più basse nel luglio 2021 che nei 6 mesi precedenti, ma queste stime avevano ampi intervalli di confidenza e potrebbero essere state influenzate da alcuni dei problemi descritti sopra. È interessante notare che l’efficacia riportata contro la malattia grave in Israele era inferiore tra le persone vaccinate in gennaio o aprile rispetto a quelle vaccinate in febbraio o marzo,[11] il che manifesta la difficoltà di interpretare tali dati. Un recente rapporto sull’esperienza in Israele durante le prime 3 settimane di agosto 2021, subito dopo che le dosi di richiamo sono state approvate e cominciate ad essere distribuite ampiamente, ha suggerito l’efficacia di una terza dose (rispetto a due dosi). Il follow-up medio è stato, tuttavia, solo di circa 7 giorni-persona (meno di quanto ci si aspettasse sulla base del progetto evidente dello studio); forse più importante, un effetto protettivo a brevissimo termine non implica necessariamente un beneficio a lungo termine degno di nota.[12] Negli Stati Uniti, un gran numero di adulti sono completamente vaccinati, un gran numero sono non vaccinati, e sono in corso confronti sistematici tra loro. Recenti rapporti di grandi studi statunitensi (uno dal COVID-NET del CDC statunitense [13] e due dalle principali organizzazioni di mantenimento della salute [14], [15]) dimostrano la continua ed elevata efficacia della vaccinazione completa contro la malattia grave o l’ospedalizzazione.
Sebbene i vaccini siano meno efficaci contro la malattia asintomatica o contro la trasmissione che contro la malattia grave, anche in popolazioni con tassi di vaccinazione abbastanza alti i non vaccinati sono ancora i principali motori di trasmissione e sono essi stessi al più alto rischio di malattia grave.[16] Se nuove varianti che possono sfuggire ai vaccini attuali stanno per evolversi, è molto probabile che lo facciano da ceppi che sono già diventati ampiamente prevalenti. L’efficacia del richiamo contro le principali varianti attualmente in circolazione e contro le varianti ancora più recenti potrebbe essere maggiore e più duratura se l’antigene del vaccino di richiamo è concepito per corrispondere alle principali varianti in circolazione. [6] C’è un’opportunità ora di studiare richiami basati sulle varianti prima che ce ne sia un bisogno diffuso. Una strategia simile è usata per i vaccini antinfluenzali, per i quali ogni vaccino annuale è basato sui dati più aggiornati sui ceppi circolanti, aumentando la probabilità che il vaccino rimanga efficace anche se ci fosse un’ulteriore evoluzione del ceppo.
Il messaggio che il richiamo potrebbe essere presto necessario, se non giustificato da dati e analisi solide, potrebbe influenzare negativamente la fiducia nei vaccini e minare la messaggistica sul valore della vaccinazione primaria. Le autorità sanitarie pubbliche dovrebbero anche considerare attentamente le conseguenze per le campagne di vaccinazione primaria dell’approvazione di richiami solo per vaccini selezionati. I programmi di richiamo che riguardano alcuni ma non tutti i vaccinati possono essere difficili da implementare – quindi sarà importante basare le raccomandazioni su dati completi su tutti i vaccini disponibili in un paese, considerare la logistica della vaccinazione, e sviluppare un chiaro messaggio di salute pubblica prima di raccomandare ampiamente il richiamo.
Se i richiami (che esprimono antigeni originali o varianti) devono alla fine essere usati, ci sarà la necessità di identificare circostanze specifiche in cui i benefici diretti e indiretti di questa pratica sono, a conti fatti, chiaramente vantaggiosi. Ulteriori ricerche potrebbero aiutare a definire tali circostanze. Inoltre, date le robuste risposte di richiamo riportate per alcuni vaccini, adeguate risposte di richiamo potrebbero essere ottenute a dosi inferiori, potenzialmente con problemi di sicurezza ridotti. Date le lacune dei dati, qualsiasi ampio spiegamento di richiami dovrebbe essere accompagnato da un piano per raccogliere dati affidabili sul loro funzionamento e sulla loro sicurezza. La loro efficacia e sicurezza potrebbero, in alcune popolazioni, essere valutate in modo più affidabile durante la diffusione attraverso una randomizzazione su larga scala,[17] preferibilmente di individui piuttosto che di gruppi.
Quindi, qualsiasi decisione sulla necessità o la tempistica del richiamo dovrebbe essere basata su attente analisi di dati clinici o epidemiologici adeguatamente controllati, o entrambi, che indichino una riduzione persistente e significativa della malattia grave, con una valutazione del rischio-beneficio che consideri il numero di casi gravi che il richiamo dovrebbe prevenire, insieme all’evidenza sulla probabilità che uno specifico regime di richiamo sia sicuro ed efficace contro le varianti attualmente in circolazione. Man mano che si rendono disponibili maggiori informazioni, queste potrebbero fornire per la prima volta la prova che il richiamo è necessario in alcune sottopopolazioni. Tuttavia, queste decisioni ad alto rischio dovrebbero essere basate su dati rivisti da esperti e disponibili pubblicamente e su una solida discussione scientifica internazionale.
I vaccini attualmente disponibili sono sicuri, efficaci e salvano vite. La fornitura limitata di questi vaccini salverà la maggior parte delle vite se resa disponibile alle persone che sono a rischio apprezzabile di malattie gravi e non hanno ancora ricevuto alcun vaccino. Anche se alla fine qualche guadagno può essere ottenuto dal potenziamento, non supererà i benefici di fornire una protezione iniziale ai non vaccinati. Se i vaccini sono distribuiti dove farebbero più bene, potrebbero accelerare la fine della pandemia inibendo l’ulteriore evoluzione delle varianti. In effetti, l’OMS ha chiesto una moratoria sul richiamo fino a quando i benefici della vaccinazione primaria non siano stati resi disponibili a un maggior numero di persone in tutto il mondo.[18] Si tratta di una questione convincente, soprattutto perché le prove attualmente disponibili non mostrano la necessità di un uso diffuso della vaccinazione di richiamo nelle popolazioni che hanno ricevuto un regime di vaccinazione primaria efficace.
References
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