COVID: Le terapie domiciliari precoci funzionano molto bene. Lo dimostra uno studio italiano

Le terapie domiciliari precoci funzionano molto bene. Lo dimostra uno studio italiano peer reviewed pubblicata su una rivista americana: “Ha ridotto sintomi e quasi azzerato tasso di ospedalizzazione”. Lo studio, di cui riporto ampi stralci nella nostra traduzione, è stato firmato da Serafino Fazio, Paolo Bellavite, Elisabetta Zanolin, Peter A. McCullough, Sergio Pandolfi, Flora Affuso. 

Abstract

BACKGROUND

Questo studio retrospettivo aveva lo scopo di indagare i risultati e i tassi di ospedalizzazione nei pazienti con una diagnosi confermata di COVID-19 precoce trattati a casa con trattamenti su prescrizione e non su prescrizione.

MATERIALE E METODI

Sono state analizzate le cartelle cliniche di una coorte di 158 pazienti italiani con COVID-19 precoce trattati a domicilio. I trattamenti consistevano in indometacina, aspirina a basso dosaggio, omeprazolo e un integratore alimentare a base di flavonoidi, più azitromicina, eparina a basso peso molecolare e betametasone secondo necessità. L’associazione della tempestività del trattamento e delle variabili cliniche con la durata dei sintomi e con il rischio di ospedalizzazione è stata valutata mediante regressione logistica.

RISULTATI

I pazienti sono stati divisi in 2 gruppi: il gruppo 1 (n=85) è stato trattato al più presto possibile (<72 ore dall’inizio dei sintomi), e il gruppo 2 (n=73) è stato trattato >72 ore dopo l’inizio dei sintomi. La gravità clinica all’inizio del trattamento era simile nei 2 gruppi. Nel gruppo 1, la durata dei sintomi è stata più breve che nel gruppo 2 (mediana 6,0 giorni vs 13,0 giorni, P<0,001) e non si sono verificati ricoveri, rispetto al 19,18% di ricoveri nel gruppo 2. Un paziente del gruppo 1 ha sviluppato alterazioni della radiografia del torace e 2 pazienti hanno sperimentato un aumento dei livelli di D-dimero, rispetto a 30 e 22 pazienti, rispettivamente, nel gruppo 2. Il fattore principale che ha determinato la durata dei sintomi e il rischio di ospedalizzazione è stato il ritardo nell’inizio della terapia (P<0,001).

CONCLUSIONI

Questo studio del mondo reale su pazienti nella comunità ha dimostrato che la diagnosi precoce e la gestione precoce del paziente di supporto hanno ridotto la gravità della COVID-19 e hanno ridotto il tasso di ospedalizzazione.

Ampi stralci dallo studio

Una grave infezione da SARS-CoV-2 causa un ampio spettro di malattie, note come COVID-19. Alcuni pazienti sviluppano una condizione di polmonite grave con insufficienza respiratoria, che è associata a uno stato pro-infiammatorio e a un singolare disturbo della coagulazione disordine della coagulazione con trombosi immunitaria [1]. Questo può essere accompagnato da un aumento dei livelli di D-dimero, la cui elevazione sostenuta correla positivamente con l’esacerbazione della malattia e il mortalità nei pazienti con COVID-19 [2].

Siamo d’accordo con il suggerimento di Scotto di Vetta et al [3] che dovrebbe essere richiesto di iniziare prontamente una terapia alla prima comparsa dei sintomi per fermare la progressione della COVID-19.

Questo ridurrebbe in definitiva il rischio di tempesta di citochine, di trombosi e, di conseguenza, di sovraccarico di ospedalizzazione. Inoltre, soprattutto con la mancanza di una strategia terapeutica ampiamente approvata strategia terapeutica e in attesa di indicazioni basate sull’evidenza, non sembra immorale scartare qualsiasi intervento almeno attraverso terapie basate su razionali farmacodinamici e fisiopatologici rilevanti [3].

Nelle fasi più intense della pandemia, è stato spesso il caso che i pazienti che si ammalavano a casa trovavano difficile ottenere cure mediche, sono rimasti senza trattamento o hanno fatto ricorso all’automedicazione. Per questo motivo, l’assistenza medica e i gruppi di gruppi di assistenza medica e di consulenza basati sulla conoscenza e sui contatti attraverso associazioni che operano con comunicazioni via internet si sono

sono stati auto-organizzati. Il presente studio riassume retrospettivamente i risultati dell’esperienza clinica di 1 medico (SF), che ha operato in questa situazione e ha trattato i suoi pazienti con COVID-19 al meglio delle sue possibilità. I pazienti erano pazienti ambulatoriali provenienti da tutto il territorio italiano che hanno contattato il medico

(SF) attraverso il gruppo Facebook “TerapiadomiciliareCOVID19” (https://www.facebook.com/terapiadomiciliarecovid19). Il

comitato che ha fondato questo gruppo è composto da un gruppo informale di cittadini, medici, farmacisti, psicologi, fisioterapisti, biologi, infermieri e altri operatori sanitari e

ha lo scopo di fornire supporto durante l’epidemia di COVID-19, condividere informazioni scientifiche e sviluppare un protocollo di assistenza domiciliare protocollo di assistenza domiciliare, in assenza di raccomandazioni specifiche e direttive o linee guida concordate.

Questo studio ha incluso una serie di pazienti, alcuni che hanno contattato il medico nei primi giorni dopo l’inizio dei sintomi, mentre altri hanno aspettato l’evoluzione della malattia per diversi giorni senza prendere farmaci o prendendo solo antipiretici (principalmente paracetamolo). Poiché i sintomi al momento della diagnosi erano sostanzialmente simili in tutti i pazienti, è stato adottato lo stesso approccio terapeutico di base, con modifiche adattate ai singoli pazienti secondo necessità. Abbiamo usato un approccio multi-terapia

basato su questa logica: 1) un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS) con proprietà antivirale (indometacina); 2) un farmaco antiaggregante (aspirina a basso dosaggio); 3) un protettore gastrico (omeprazolo); e 4) un integratore alimentare contenente 2 flavonoidi

con proprietà antiossidanti e possibilmente antivirali (esperidina e quercetina) e vitamina C per sostenere il sistema immunitario. L’importanza del trattamento precoce con FANS nel trattamento dei pazienti con COVID-19 è stata suggerita da vari autori [4-6]. Anche se non ci sono prove conclusive disponibili a favore o contro l’uso dei FANS, studi osservazionali suggeriscono che l’uso di inibitori relativamente selettivi della cicloossigenasi (COX)-2 insieme ad altri farmaci potrebbe ridurre la frequenza dei ricoveri, anche se non riduce la durata dei sintomi [7]. In particolare, l’indometacina è un noto potente agente antinfiammatorio che inibisce non selettivamente COX-1 e inibisce ampiamente gli enzimi COX-2 ed è stata usata in passato soprattutto per trattare condizioni infiammatorie del sistema muscolo-scheletrico [8]. Poiché questo farmaco inibisce la COX-2 e la

sintesi proteica, sono state esplorate le sue attività antivirali contro diversi virus, tra cui l’herpes virus 6, il citomegalovirus e il virus dell’epatite B [9-11]. Una recente farmacologia di rete ha identificato 3 proteine bersaglio associate allo squilibrio del sistema renina-angiotensina causato dalla SARS-CoV-2 e ha indicato l’indometacina come uno degli agenti più promettenti in grado di inattivarle, riducendo così l’eccessiva infiammazione

[12]. Lo stesso farmaco, a un basso intervallo micromolare, ha dimostrato di avere proprietà antivirali in vitro contro il SARS-CoV-1 umano, coronavirus canino, e recentemente contro la SARS-CoV-2, senza effetti citotossici [13-16]. Uno studio di docking molecolare ha suggerito

che l’indometacina è un potenziale antagonista della COVID-19 principale proteasi [4]. Il farmaco riduce anche i livelli di citochine che aumentano notevolmente durante la COVID-19 e sono responsabili di alcuni dei suoi effetti dannosi [17] e contrasta gli effetti pro-infiammatori della bradichinina, riducendo così eventualmente la tosse secca o altri sintomi indotti dalla bradichinina [18]. L’uso dell’indometacina in associazione con il resveratrolo come antiossidante per migliorare il peso della malattia è stato suggerito da altri [19].

L’aspirina a basso dosaggio è stata utilizzata per la sua azione antitrombotica chiaramente dimostrata, in quanto potrebbe ridurre o smorzare l’aggregazione piastrinica, con l’obiettivo di prevenire la micro- o macro-trombosi durante la fase iniziale della malattia [20,21]. L’uso

di un gastroprotettore è stato considerato per evitare gli pericolosi effetti cumulativi dell’agente antinfiammatorio e del farmaco antiaggregante sullo stomaco, compresa l’ulcerazione da stress e sanguinamento gastrointestinale [22]. Infine, è stata suggerita la scelta di una formula antiossidante nel protocollo terapeutico, tenendo conto del ruolo cruciale dello stress ossidativo nell’infezione virale nell’infezione virale [23] e nei meccanismi pro-trombotici risultanti dall’alterazione della diafonia endotelio-piastrine che si

che si verifica durante l’infezione da SARS-CoV-2 [24-28]. Molti studi hanno evidenziato l’importanza dello stato redox intracellulare come un nuovo bersaglio per farmaci naturali o sintetici mirati a bloccare la replicazione virale e l’eccesso di infiammazione [23,29-31]. L’esperidina è un comune flavone glicoside presente negli agrumi, come i limoni e le arance dolci. Attiva le difese antiossidanti delle cellule difese [32] e sopprime la produzione di citochine pro-infiammatorie [33]. L’esperidina mostra un’attività antivirale contro il virus dell’influenza [34,35] attraverso una significativa riduzione della replicazione virale e insieme alla quercetina è stata recentemente indicata come un candidato promettente per l’inibizione del virus SARS-CoV-2 e l’interazione con i recettori dell’enzima di conversione dell’angiotensina 2 [36-39]. Recentemente, un effetto sinergico della quercetina e della vitamina C contro la SARS-CoV-2 è stato suggerito [40]. La scelta dei farmaci sintomatici ha seguito le linee guida dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) [41], in cui l’uso di paracetamolo o FANS è raccomandato in caso di febbre o dolore articolare o muscolare

muscolare (a meno che non ci sia una chiara controindicazione all’uso), e l’uso di altri

l’uso di altri farmaci è raccomandato in base al giudizio clinico. Questo studio retrospettivo dall’Italia aveva lo scopo di indagare gli esiti e i tassi di ospedalizzazione in 158 pazienti con una diagnosi confermata di COVID-19 precoce che sono stati trattati a casa con trattamenti su prescrizione e non su prescrizione tra novembre 2020 e agosto 2021. L’obiettivo principale era quello di analizzare le cartelle cliniche dei pazienti per identificare se un

intervento farmacologico tempestivo all’insorgenza della COVID-19 (al più presto), rispetto a un trattamento ritardato, potesse risolvere i sintomi più rapidamente, prevenire i danni d’organo iniziali, e ridurre le ospedalizzazioni e i decessi.

Trattamento

Il trattamento di base per tutti i pazienti consisteva in indometacina da 75 a 100 mg al giorno (75 mg per le persone che pesano 70 kg, e 100 mg per i 71 kg e oltre), Cardioaspirin® (100 mg di aspirina) 1 compressa al giorno, omeprazolo 20 mg 1 compressa al giorno, e l’integratore alimentare Esperivit Q100® 2 compresse al giorno (che corrispondono a una dose giornaliera totale di 200 mg di esperidina, 200 mg di quercetina, 100 mg di vitamina C). Esperivit Q100® è un integratore alimentare formulato per sostenere il sistema immunitario, prodotto da Vanda s.r.l. (Frascati, Roma) e registrato presso il Ministero della Salute italiano a ottobre 2020. Il trattamento multicomponente indicato è stato somministrato fino a 4 giorni dopo la scomparsa dei sintomi o fino al giorno del ricovero. Nei pazienti che hanno visto le loro condizioni cliniche condizioni cliniche peggiorate, l’azitromicina e/o l’eparina a basso peso molecolare eparina a una dose profilattica e/o betametasone sono stati aggiunti al trattamento di base, secondo il giudizio clinico. L’azitromicina è stata prescritta nei pazienti con sospetta superinfezione batterica ed è stata preferita tra gli altri antibiotici a causa delle sue proprietà immunomodulanti e antivirali per SARS-CoV-2 [44,45]. L’eparina a basso peso molecolare è stata usata per la profilassi di eventi trombo-embolici in pazienti con infezione respiratoria acuta e mobilità ridotta [45,46]. Il betametasone è stato usato nei pazienti con peggioramento dei sintomi respiratori [47]. Anche questo trattamento è stato effettuato in conformità alla raccomandazione dell’AIFA sui farmaci da utilizzare nella gestione domiciliare dei casi di COVID-19 (versione n. 3-aggiornata 04/10/2021).

Follow-Up

Le prescrizioni terapeutiche, il monitoraggio e il follow-up sono stati eseguiti per mezzo di servizi di telemedicina e telesalute, utilizzando qualsiasi multimedia nel servizio telematico disponibile, e controlli a domicilio controlli a domicilio da parte dei medici. A tutti i pazienti è stato chiesto di monitorare quotidianamente la loro temperatura corporea e la saturazione di ossigeno a riposo e dopo una camminata di 6 minuti, e di segnalare qualsiasi cambiamento, anche lieve, nei sintomi, che veniva registrato da 2 medici (SF e FA). Il sito medici erano disponibili ogni giorno per ricevere informazioni sul progresso clinico e per il follow-up del paziente. Durante il follow-up, i pazienti potevano contattare il medico per telefono, e questo

anche fino a 3 volte al giorno. I pazienti venivano ricoverati se la loro saturazione di ossigeno era inferiore al 92%. In caso di ricovero, la terapia di questo protocollo è stata interrotta, e il numero totale di giorni di sintomi è stato stimato sulla sulla base delle informazioni ricevute dal paziente o dai suoi parenti.

Per confermare la completa guarigione, la radiografia del torace e gli esami del sangue venoso del sangue venoso, tra cui emocromo completo, D-dimero, proteina C-reattiva

(CRP), creatinina, alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), gamma-glutamil transferasi (GGT), e l’elettroforesi delle proteine totali sono state eseguite dopo almeno 3 settimane dal primo tampone positivo e 1 settimana senza sintomi, dopo la completa guarigione clinica, o dopo la negativizzazione del test molecolare del tampone. Non è stato possibile eseguire queste analisi a casa durante la fase infettiva della fase infettiva della malattia; pertanto, sono state utilizzate principalmente per monitorare la permanenza delle lesioni o la completa guarigione nel tempo.

Discussione

Anche se è ben noto che l’intervento tempestivo può fare la differenza nel trattamento di una malattia infettiva, la maggior parte linee guida nei paesi occidentali hanno dato preferibilmente istruzioni per trattare la COVID-19 all’inizio dei sintomi con solo farmaci sintomatici per la febbre, il dolore e la tosse e di adottare un atteggiamento di “vigile attesa”, compresa la prescrizione di paracetamolo o altri agenti antinfiammatori [45,48]. Questo modus operandi ha prodotto una sovrabbondanza di ospedalizzazione e ha probabilmente aumentato la mortalità a causa del trattamento ritardato. L’uso del paracetamolo come unico farmaco raccomandato per la terapia domiciliare alla prima comparsa della febbre è stato

molto criticato anche perché può causare l’esacerbazione della COVID-19 smorzando i livelli di GSH nei pazienti [7,48].

I risultati del nostro studio suggeriscono che l’applicazione precoce di questo approccio multiterapia può ridurre l’intensità, la gravità e la durata dei sintomi della COVID-19 e il rischio di ospedalizzazione.

Al contrario, un inizio ritardato del trattamento è stato associato con un tasso rilevante di ospedalizzazione (19,2% globalmente nel gruppo 2) e un numero significativamente maggiore di pazienti che sviluppano alterazioni della radiografia del torace come risultato della polmonite interstiziale o di altri danni d’organo, che spesso causano esiti permanenti con disfunzioni d’organo, compromissione della qualità della vita qualità della vita e oneri economici per il sistema sanitario.

Questo approccio terapeutico tempestivo, basato su comuni farmaci antinfiammatori e sull’uso di nutraceutici, è già stato stato proposto da altri [49,50]; tuttavia, mancano studi sperimentali dimostrativi e non c’è consenso su sui diversi farmaci candidati [51,52].

Il follow-up dei nostri pazienti ha confermato che la misurazione del D-dimero era un parametro utile per valutare il progresso della COVID-19 e la completa guarigione dalla malattia. Come precedentemente riportato, circa il 20% dei pazienti con COVID-19 dopo

la completa guarigione clinica, il ripristino di uno stato di benessere e la normalizzazione del tampone molecolare mostrava ancora livelli di D-dimero sostanzialmente elevati [53]. Nel presente studio, solo 2 pazienti del gruppo 1 hanno mostrato livelli di D-dimero leggermente elevati, rispetto a circa il 30% dei pazienti del gruppo 2, suggerendo che quando il trattamento viene somministrato prontamente dopo lo sviluppo dei sintomi può prevenire i disturbi della coagulazione e l’eccesso di infiammazione. È ipotizzabile che un intervento molto precoce con agenti che agiscono sinergicamente prevenendo lo stress ossidativo,

associato ai loro meccanismi antinfiammatori e antiaggreganti piastrinici può evitare un’evoluzione negativa della malattia.

A quanto pare, molte combinazioni di farmaci diversi, rispetto a nessun trattamento, sono associate a una riduzione della morbilità e della mortalità. Alexander et al hanno dimostrato che uno qualsiasi di una varietà di regimi medici applicati ai residenti delle case di cura era associato a una riduzione del 60% circa della mortalità rispetto ai pazienti che non hanno ricevuto terapia medica [51]. McCullough et al hanno pubblicato un regime sequenziale multi-farmaco dimostrando che una combinazione di 4-6 agenti farmacologici può ridurre il rischio di ospedalizzazione e morte dell’85% [49,52,54]. Questa evidenza è supportata anche da Derwand et al [55].

Ravichandran et al hanno riportato (come preprint) i risultati di uno studio clinico controllato randomizzato eseguito in un ospedale per valutare l’efficacia e la sicurezza dell’indometacina in pazienti positivi alla RT-PCR con COVID-19 [56]. I pazienti

sono stati randomizzati al trattamento con indometacina (102 pazienti) o paracetamolo (108 pazienti) insieme alla stessa terapia di fondo per tutti i pazienti. L’obiettivo primario dello

studio era quello di verificare l’efficacia dell’indometacina nel prevenire la desaturazione e il deterioramento nei pazienti con COVID-19 lieve e moderata, mentre l’obiettivo primario dello studio era quello di verificare l’efficacia dell’indometacina nel prevenire la desaturazione e il deterioramento nei pazienti con COVID-19 lieve e moderata, mentre lo scopo secondario era di valutare il sollievo sintomatico nei pazienti che assumevano indometacina, rispetto

con i pazienti che assumevano paracetamolo. Entrambi gli endpoint primari e secondari sono stati raggiunti [56]. Altri autori hanno anche suggerito che l’indometacina potrebbe giocare un ruolo favorevole come terapia immunomodulante nella COVID-19 [14,57,58]. Suter et al hanno dimostrato che i regimi di trattamento mirati ai primi e lievi sintomi della COVID-19 in ambito ambulatoriale hanno ridotto notevolmente il rischio di ospedalizzazione e i costi cumulativi di >90% ma non sono riusciti ad accelerare il recupero dei sintomi maggiori di COVID-19 [7]. Al contrario, i nostri risultati hanno mostrato che il trattamento che abbiamo usato e il suo inizio entro i primi 3 giorni da l’insorgenza dei sintomi ha prodotto non solo una drastica riduzione dell’ospedalizzazione e una riduzione rilevante della durata della

della malattia sintomatica, ma anche una drastica riduzione degli esiti, come dimostrato dal confronto tra la radiografia del torace e il D-dimero nei 2 gruppi. Questo potrebbe probabilmente essere dovuto al diverso trattamento e, forse, a un ulteriore effetto antivirale fornito da indometacina, esperidina e quercetina, come indicato dagli studi di laboratorio. Recentemente, Consolaro et al ha riportato (come preprint) i risultati di uno studio di coorte abbinato studio che ha valutato i risultati in 108 pazienti consecutivi con COVID-19 lieve gestiti a casa dai loro medici di famiglia secondo un algoritmo raccomandato [50]. Questo era basato su 3 pilastri: 1) intervenire all’inizio dei sintomi lievi/moderati sintomi lievi/moderati a casa; 2) iniziare la terapia il più presto possibile dopo che il medico di famiglia è stato contattato dal paziente, senza attendere i risultati di un tampone nasofaringeo; e 3) affidarsi a farmaci antinfiammatori non steroidei, in particolare gli inibitori COX-2 relativamente selettivi. I risultati di questo studio mostrano che l’algoritmo di trattamento ambulatoriale proposto ha ridotto l’incidenza del successivo ricovero in ospedale e i relativi costi [50].

Per quanto riguarda le sostanze nutraceutiche utilizzate, uno studio prospettico, randomizzato, controllato e in aperto ha suggerito i possibili effetti terapeutici di un’integrazione di quercetina adiuvante contro l’infezione COVID-19 allo stadio iniziale [59]. Un ulteriore studio ha dimostrato che il fitosoma di quercetina, una nuova forma biodisponibile del flavonoide, ha prodotto un tempo più breve per la clearance del virus, una sintomatologia più lieve, e maggiori probabilità di risoluzione anticipata benigna della malattia in pazienti con lieve COVID-19 [60]. È importante notare che è stato dimostrato che la quercetina inibisce la proteasi maggiore del coronavirus [61] e l’inflammasoma NLRP3 [62]. Inoltre, i flavonoidi e la vitamina C contrastano lo stress ossidativo, che è uno dei principali meccanismi dell’effetto citotossico diretto del virus [27,29,37,40,63-67] e della NADPH ossidasi attivata dei fagociti coinvolti nelle sindromi iper-infiammatorie [68,69].

Il nostro studio aveva alcune limitazioni. La limitazione principale era il disegno dello studio, che era retrospettivo e osservazionale e non ha permesso di fare inferenze causali dirette sull’efficacia dei dei farmaci utilizzati. Inoltre, il numero di casi non era molto grande, e i pazienti vaccinati per COVID-19 sono stati intenzionalmente esclusi; pertanto, non abbiamo informazioni su pazienti con COVID-19 dopo la vaccinazione. Studi più grandi con

un disegno prospettico, multicentrico e controllato sono necessari per confermare questi risultati. In una malattia virale così complessa con caratteristiche di probabile progressività in assenza di un farmaco efficace e risolutivo, ci sono ovviamente diverse proposte terapeutiche, che per lo più consistono in varie combinazioni di farmaci. Ci sono anche speranze che l’uso di anticorpi monoclonali terapeutici, che potrebbero rappresentare un precoce intervento favorevole, può essere utilizzato in combinazione con altri

trattamenti, come quelli qui descritti. È essenziale che che i risultati dei diversi approcci siano confrontati in modo che le scelte più adatte per ogni fase della malattia siano progressivamente specificate e chiarite sulla base di solide evidenze.

Conclusioni

Questo studio del mondo reale su pazienti della popolazione italiana ha dimostrato che la diagnosi precoce e la gestione precoce di supporto del paziente iniziata entro 3 giorni dall’inizio dei sintomi ha ridotto la gravità della COVID-19 e il tasso di ospedalizzazione.