Cattiva gestione del laboratorio

Sul suo sito web Ventavia si definisce la più grande società di ricerca clinica di proprietà privata in Texas ed elenca molti premi che ha vinto per il suo lavoro a contratto. 2 Ma la Jackson ha detto a The BMJ che, durante le due settimane in cui era stata impiegata a Ventavia nel settembre 2020, ha ripetutamente informato i suoi superiori della cattiva gestione del laboratorio, dei problemi di sicurezza dei pazienti e di integrità dei dati. Jackson era un revisore di studi clinici addestrato che in precedenza ha ricoperto una posizione di direttore delle operazioni ed è venuto a Ventavia con più di 15 anni di esperienza nel coordinamento e nella gestione della ricerca clinica. Esasperata dal fatto che Ventavia non stava affrontando i problemi, Jackson ha documentato diverse questioni nel cuore di una notte, scattando foto con il suo cellulare. Una foto, fornita a The BMJ, mostrava aghi scartati in un sacchetto di plastica per il rischio biologico invece di una scatola di contenitori per oggetti taglienti. Un altra mostrava i materiali di imballaggio del vaccino con i numeri di identificazione dei partecipanti alla sperimentazione scritti su di essi, lasciati all’aperto, potenzialmente in grado di rendere unblinded i partecipanti. I dirigenti di Ventavia hanno poi interrogato Jackson per aver scattato le foto.

L’unblinding precoce e involontario potrebbe essersi verificato su una scala molto più ampia. Secondo il disegno dello studio, il personale unblinded era responsabile della preparazione e della somministrazione del farmaco dello studio (il vaccino della Pfizer o un placebo). Questo doveva essere fatto per preservare il blinding dei partecipanti allo studio e di tutto il personale del sito, compreso il ricercatore principale. Tuttavia, a Ventavia, Jackson ha detto al BMJ che le stampe di conferma dell’assegnazione del farmaco sono state lasciate nelle cartelle dei partecipanti, accessibili al personale blinded (in cieco). Come azione correttiva intrapresa a settembre, due mesi dopo il reclutamento del trial e con circa 1000 partecipanti già arruolati, le liste di controllo della qualità sono state aggiornate con istruzioni per il personale di rimuovere le assegnazioni dei farmaci dalle cartelle.

In una registrazione di una riunione alla fine di settembre 2020 tra Jackson e due direttori si può sentire un dirigente di Ventavia che spiega che l’azienda non era in grado di quantificare i tipi e il numero di errori che trovava quando esaminava i documenti di prova per il controllo qualità. “Nella mia mente, è qualcosa di nuovo ogni giorno”, dice un dirigente di Ventavia. “Sappiamo che è significativo”.

Ventavia non stava tenendo il passo con le richieste di inserimento dei dati, mostra una e-mail inviata da ICON, l’organizzazione di ricerca a contratto con cui Pfizer ha collaborato alla sperimentazione. ICON ha ricordato a Ventavia in una e-mail del settembre 2020: “L’aspettativa per questo studio è che tutte le richieste siano affrontate entro 24 ore”. ICON ha poi evidenziato in giallo oltre 100 richieste in sospeso più vecchie di tre giorni. Gli esempi includevano due individui per i quali “Il soggetto ha riportato sintomi/reazioni gravi … Per il protocollo, i soggetti che sperimentano reazioni locali di grado 3 dovrebbero essere contattati. Si prega di confermare se è stato fatto un CONTATTO NON PIANIFICATO e di aggiornare il modulo corrispondente come appropriato”. Secondo il protocollo dello studio un contatto telefonico avrebbe dovuto avvenire “per accertare ulteriori dettagli e determinare se una visita al sito è clinicamente indicata”.

Preoccupazioni per l’ispezione della FDA

I documenti mostrano che i problemi erano in corso da settimane. In un elenco di “punti d’azione” circolato tra i leader di Ventavia all’inizio di agosto 2020, poco dopo l’inizio del processo e prima dell’assunzione di Jackson, un dirigente di Ventavia ha identificato tre membri dello staff del sito con cui “esaminare il problema del diario elettronico/falsificare i dati, ecc. .” Uno di loro è stato “consigliato verbalmente di modificare i dati e di non notare l’inserimento tardivo”, indica una nota.

In diversi punti durante la riunione di fine settembre, Jackson e i dirigenti della Ventavia hanno discusso la possibilità che la FDA si presentasse per un’ispezione ( box 1 ). “Avremo almeno una sorta di lettera di informazioni, quando la FDA arriverà qui . . conoscila”, ha dichiarato un dirigente.

La mattina dopo, il 25 settembre 2020, Jackson ha chiamato la FDA per avvertire di pratiche scorrette nella sperimentazione clinica di Pfizer a Ventavia. Ha quindi segnalato le sue preoccupazioni in una e-mail all’agenzia. Nel pomeriggio Ventavia ha licenziato Jackson, ritenuta “non adatta”, secondo la sua lettera di separazione.

Jackson ha detto al BMJ che era la prima volta che veniva licenziata nei suoi 20 anni di carriera nella ricerca.

Preoccupazioni sollevate

Nella sua e-mail del 25 settembre alla FDA Jackson ha scritto che Ventavia aveva arruolato più di 1000 partecipanti in tre siti. La sperimentazione completa (registrata sotto NCT04368728) ha arruolato circa 44 000 partecipanti in 153 siti che includevano numerose aziende commerciali e centri accademici. Ha poi elencato una dozzina di preoccupazioni a cui aveva assistito, tra cui:

-Partecipanti messi in un corridoio dopo l’iniezione e non monitorati dal personale clinico
-Mancanza di follow-up tempestivo dei pazienti che hanno sperimentato eventi avversi
-Deviazioni del protocollo non segnalate
-Vaccini non conservati a temperature adeguate
-Campioni di laboratorio male etichettati, e
-Presa di mira del personale di Ventavia per la segnalazione di questi tipi di problemi.

Nel giro di poche ore la Jackson ha ricevuto un’e-mail dalla FDA che la ringraziava per le sue preoccupazioni e la informava che la FDA non poteva commentare nessuna indagine che potesse risultare. Pochi giorni dopo la Jackson ha ricevuto una chiamata da un ispettore della FDA per discutere la sua relazione, ma le è stato detto che non poteva fornire ulteriori informazioni. Non ha sentito più nulla in relazione alla sua relazione.

Nel documento informativo di Pfizer presentato a una riunione del comitato consultivo della FDA tenutasi il 10 dicembre 2020 per discutere la domanda di Pfizer per l’autorizzazione all’uso di emergenza del suo vaccino covid-19, l’azienda non ha fatto alcuna menzione dei problemi nel sito di Ventavia. Il giorno dopo la FDA ha rilasciato l’autorizzazione del vaccino.8

Nell’agosto di quest’anno, dopo la piena approvazione del vaccino della Pfizer, la FDA ha pubblicato un riassunto delle sue ispezioni della sperimentazione pivotal dell’azienda. Nove dei 153 siti della sperimentazione sono stati ispezionati. I siti di Ventavia non erano elencati tra i nove, e nessuna ispezione dei siti in cui sono stati reclutati adulti ha avuto luogo negli otto mesi dopo l’autorizzazione di emergenza del dicembre 2020. Il responsabile delle ispezioni della FDA ha notato che: “La porzione di integrità e verifica dei dati delle ispezioni BIMO [monitoraggio della ricerca biologica] sono state limitate perché lo studio era in corso, e i dati richiesti per la verifica e il confronto non erano ancora disponibili per l’IND [investigational new drug].”

I resoconti di altri dipendenti

Negli ultimi mesi Jackson si è rimessa in contatto con diversi ex dipendenti di Ventavia che hanno tutti lasciato o sono stati licenziati dalla società. Uno di loro era uno dei funzionari che aveva preso parte alla riunione di fine settembre. In un messaggio di testo inviato a giugno l’ex funzionario si è scusato, dicendo che “tutto ciò di cui ti sei lamentata era azzeccato”.

Due ex dipendenti di Ventavia hanno parlato al BMJ in modo anonimo per paura di rappresaglie e perdita di prospettive di lavoro nella stretta comunità di ricerca. Entrambi hanno confermato ampi aspetti della denuncia di Jackson. Una ha detto di aver lavorato su più di quattro dozzine di studi clinici nella sua carriera, compresi molti grandi studi, ma di non aver mai sperimentato un ambiente di lavoro così “caotico” come quello di Ventavia nel trial di Pfizer.

“Non ho mai dovuto fare quello che mi hanno chiesto di fare, mai”, ha detto a The BMJ. “Sembrava solo qualcosa di un po’ diverso dal normale – le cose che erano permesse e previste”.

Ha aggiunto che durante il suo periodo a Ventavia l’azienda si aspettava un audit federale, ma questo non è mai arrivato.

Dopo che Jackson ha lasciato l’azienda i problemi sono persistiti a Ventavia, ha detto questa dipendente. In diversi casi Ventavia non aveva abbastanza dipendenti per fare un tampone a tutti i partecipanti alla sperimentazione che riportavano sintomi simili al covid, per testare l’infezione. Il laboratorio ha confermato che il covid-19 sintomatico era l’endpoint primario del trial, ha notato il dipendente. (Un memorandum di revisione della FDA rilasciato nell’agosto di quest’anno afferma che durante tutto lo studio non sono stati presi tamponi da 477 persone con casi sospetti di covid-19 sintomatico).

“Non penso che fossero buoni dati puliti”, ha detto l’impiegato dei dati che Ventavia ha generato per la sperimentazione Pfizer. “È un casino pazzesco”.

Un secondo dipendente ha anche descritto un ambiente a Ventavia diverso da qualsiasi altro che aveva sperimentato nei suoi 20 anni di ricerca. Ha detto a The BMJ che, poco dopo che Ventavia ha licenziato Jackson, Pfizer è stata notificata dei problemi presenti a Ventavia riguardo la sperimentazione del vaccino e che un controllo ha avuto luogo.

Da quando Jackson ha segnalato i problemi con Ventavia alla FDA nel settembre 2020, Pfizer ha assunto Ventavia come subappaltatore di ricerca su altri quattro studi clinici sui vaccini (vaccino covid-19 in bambini e giovani adulti, donne incinte e una dose di richiamo, così come uno studio sul vaccino RSV; NCT04816643, NCT04754594, NCT04955626, NCT05035212). Il comitato consultivo dei Centers for Disease Control and Prevention (CDC, ndr) discuterà la sperimentazione del vaccino pediatrico covid-19 il 2 novembre.